Project

Ontrafelen van humane linkeropathieën: onderzoek naar de fenotypische en moleculaire gevolgen van defecten in de biosynthese van de tetrasaccharide linker regio van glycosaminoglycanen.

Code
3G0A3322
Looptijd
01-01-2022 → 31-12-2025
Financiering
Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek - Vlaanderen (FWO)
Onderzoeksdisciplines
  • Medical and health sciences
    • Neurological and neuromuscular diseases
    • Musculo-skeletal systems
  • Engineering and technology
    • DNA analysis technology
    • Genetically modified animals
 
Projectomschrijving

Proteoglycanen (PGs) zijn belangrijke componenten van de extracellulaire matrix van verschillende weefsels in het lichaam. Ze zijn opgebouwd uit glycosaminoglycaan (GAG) ketens die covalent gebonden zijn aan een kerneiwit. De synthese van deze GAG ketens start met de vorming van een tetrasaccharide linker regio die identiek is voor chondroïtine/dermataan en heparaan sulfaat GAGs en die gevormd wordt door een stapsgewijze werking van specifieke glycosyltransferases. Genetische defecten in deze enzymen leiden tot een groep van ernstige, multisystemische zeldzame aandoeningen, de ‘linkeropathieën’. Onze kennis omtrent de moleculaire mechanismen die de causale defecten linken met de klinische manifestaties, ernst en variabiliteit bij deze aandoeningen is miniem. We beogen het creëren en gedetailleerd fenotyperen van zebravis modellen voor deze linkeropathieën door specifieke mutaties in te brengen via een geoptimaliseerde CRISPR/Cas9 genoom editing techniek. Deze modellen zullen gebruikt worden om de moleculaire pathomechanismen die leiden tot de variabele ziektemanifestaties te ontrafelen via een geïntegreerde ‘omics’ benadering. Deze info zal gebruikt worden voor de ontwikkeling van een specifieke diagnostische test. Kennis van de factoren die de presentatie van de linkeropathieën beïnvloeden, zullen uiteindelijk leiden tot betere diagnose, prognose en gepersonaliseerde behandelingsopties, en zullen inzichten verschaffen in de fysiologische rol van PGs in de ontwikkeling.