De functie van ultrageconserveerde elementen (UCNEs) in het genoom is nog niet goed gekend. Een recent voorbeeld van een ultrageconserveerde regio betrokken bij ziekte, zijn duplicaties van een ‘gen-arme regio’ stroomafwaarts van het IRXA-cluster, gevonden bij patiënten met North Carolina Maculaire Dystrofie (NCMD). NCMD is een zeldzame autosomaal dominante ontwikkelingsaandoening van de macula die het centrale zicht treft. Het gemeenschappelijke gedupliceerde gebied bevat een UCNE die een kandidaat cis-regulatorisch element (cCRE) is tijdens de ontwikkeling van de macula. Alhoewel we onlangs bewijs hebben geleverd dat NCMD een retinale enhanceropathie is, zijn er tot nu toe geen NCMD-ziektemodellen onderzocht. Het algemene doel van deze studie is het mechanisme van IRXA-NCMD ontrafelen. De belangrijkste doelstellingen zijn (1) functioneel valideren van weefselspecifieke cCRE’s van het ultrageconserveerde IRXA-cluster door CRISPRi-perturbatie assays; (2) patiënt-afgeleide ziektemodellen ontwikkelen voor IRXA-NCMD; (3) de impact van een gedysreguleerd IRXA-cluster beoordelen op 3D-topologie door chromatine-interactieprofilering en (4) op moleculaire signalisatiepaden en regulatorische netwerken door bulk- en single-cell transcriptomics. Hierdoor zullen we inzicht krijgen in de rol van dit ultrageconserveerde cluster in de ontwikkeling van de macula bij de mens en in deze maculopathie.