Darmkanker (CRC) is wereldwijd de derde meest voorkomende vorm van kanker, goed voor ongeveer 10% van alle gevallen van kanker. Ongeveer de helft van de patiënten overlijdt aan de ziekte, waardoor CRC de tweede belangrijkste oorzaak is van kankergerelateerde sterfgevallen wereldwijd. De prognostische vijfjaarsoverleving varieert van >90% voor patiënten in een vroeg stadium van de ziekte tot ongeveer 10% voor patiënten met uitzaaiingen, wat het belang van vroege detectie van deze kanker onderstreept. Helaas neemt de incidentie van dikkedarmkanker toe bij de jongere bevolking (<50 jaar), die vaak buiten de huidige screeningsprogramma’s valt. Als gevolg hiervan presenteren jonge CRC-patiënten zich vaak met een gevorderd stadium van de ziekte bij diagnose. Steeds meer bewijs wijst erop dat omgevingsfactoren, verbonden aan een westerse levensstijl en dieet, sterk bijdragen aan de etiologie van CRC, via mechanismen die worden gereguleerd door het intestinale microbioom, de verzameling micro-organismen in onze darmen. Het idee dat CRC-ontwikkeling wordt gemedieerd door interacties tussen bacteriën en de gastheer, wordt verder ondersteund door de identificatie van verschillende CRC-bevorderende bacteriën, de zogenaamde 'oncobacteriën', waaronder pathogene E. coli-stammen. Pks+ E. coli veroorzaken DNA-schade door de productie van een set enzymen die gecodeerd zijn in het polyketide (pks) pathogeniciteitseiland, om het genotoxine colibactine te synthetiseren. Colibactine bindt aan adenineresiduen op tegenoverliggende DNA-strengen en crosslinkt het DNA, wat leidt tot dubbelstrengsbreuken en specifieke mutatieprofielen. Pks+ E. coli komen vaker voor bij patiënten met inflammatoire darmziekten (IBD) en CRC, wat erop wijst dat pks+ E. coli een voorkeur hebben voor het ontstoken en neoplastische darmwand, en suggereert dat pks+ E. coli een cruciale positieve feedbackmechanismen in CRC kunnen aandrijven.

Tijdens mijn doctoraatsonderzoek heb ik de mechanismen ontrafeld waarmee pks+ E. coli CRC-ontwikkeling bevorderen, via adhesine-gemedieerde epitheliale binding. Ik heb de kritieke adhesines FimH en FmlH geïdentificeerd als cruciale bemiddelaars van epitheliale binding, wat de productie van het genotoxine colibactine in de nabijheid van het DNA van de gastheer mogelijk maakt, waardoor mutagenese en CRC-ontwikkeling worden bevorderd. We ontdekten ook dat zowel FimH- als FmlH-adhesines essentieel zijn voor effectieve epitheliale binding en CRC-ontwikkeling, wat aangeeft dat farmacologische targeting van een van deze adhesines een effectieve strategie is om pks+ E. coli-gemedieerde CRC-ontwikkeling te voorkomen. Ik ontdekte dat de bestaande FimH-remmer Sibofimloc (Enterome), die momenteel in klinische proef is voor IBD, effectief epitheliale binding en CRC-progressie voorkomt. Echter, continue behandeling met Sibofimloc is nodig om duurzame bescherming te bieden (Jans & Kolata et al., Nature, in press).

Mijn proof-of-concept bevindingen geven aan dat anti-adhesieve therapieën essentieel zijn om door E. coli gedreven CRC-ontwikkeling te voorkomen. In dit translationele onderzoeksproject zal ik nieuwe innovatieve farmacologische strategieën valideren om pks+ E. coli te targeten tijdens CRC-ontwikkeling. Dergelijke therapieën hebben het potentieel om de behandeling en preventie van dikkedarmkanker te verbeteren, en bieden uiteindelijk nieuwe hoop en betere uitkomsten voor patiënten.