Acute Lymfoblastische Leukemie (ALL) is een agressieve bloedkanker met overlevingskansen van slechts 50%. Met name voor hoog-risico en hervallen patiënten zijn de prognoses erg somber. De huidige eerstelijnstherapie omvat DNA-beschadigende chemotherapie en glucocorticoïden. Van de ALL patiënten die hervallen, vertoont slechts 15-20% nieuwe genetische wijzigingen en recent gaat er veel aandacht naar het ontwikkelen van nieuwe therapiën, specifiek gericht tegen niet-genetische processen. Splicing – het proces waarbij introns worden verwijderd en exons worden verbonden bij de aanmaak van matuur mRNA – is zo een moleculair mechanisme. Ondanks het feit dat patiënten zelden mutaties vertonen in splicing factoren, is dit proces verstoord in T-cel ALL (T-ALL). Door post-translationele modificaties zijn de niveaus van deze eiwitten sterk verhoogd in hoog-risico gevallen. Wij en anderen hebben aangetoond dat transcripten gelinkt met apoptose en geprogrammeerde celdood vaak ‘foutief gespliced’ worden in kanker, en dat inhibitie van splicing het apoptose-inducerende effect van BCL2 inhibitoren versterkt. In dit project zullen we de verstoorde splicing van T-ALL beter karakteriseren, en de impact ervan op apoptose evalueren. We zullen nagaan in welke mate pro-apoptotische en splicing-inhibiterende geneesmiddelen gecombineerd kunnen worden om beter anti-kanker effecten te bekomen. Ons werk zal hierdoor de basis vormen voor nieuwe therapeutische mogelijkheden in de context van T-ALL.