Project

De studie van RIPK1 fosforylatie in TNF-gemedieerde infectie en ziekte

Looptijd
01-10-2017 → 30-09-2020
Financiering
Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek - Vlaanderen (FWO)
Mandaathouder
Onderzoeksdisciplines
Niet beschikbaar
Trefwoorden
RIPK1
 
Projectomschrijving

Ontsteking is de initiële reactie van het immuunsysteem op binnenvallende microben of weefselbeschadiging.
Ontsteking heeft tot doel de oorzaak van infectie / schade te verwijderen en het genezingsproces in gang te zetten.
Ongecontroleerde ontsteking kan echter zelfdestructief zijn en ligt ten grondslag aan verschillende pathologieën.
Onlangs werd voorgesteld dat gedereguleerde TNF-gemedieerde RIPK1-afhankelijke celdood bijdraagt
ontsteking door epitheliale barrières te verstoren en / of door gevaarssignalen in de
extracellulaire omgeving. De functionele relevantie van de RIPK1-afhankelijke route tijdens
infectie en bij ziekte is momenteel onbekend. We vonden dat IKK    IKK     en MK2 rechtstreeks
fosforyleren RIPK1 om RIPK1 in een prosurvival staat te houden na TNF-stimulatie. Deficiency in RIPK1
fosforylatie transformeert RIPK1 in een prodeath-molecuul waardoor het celdood kan induceren. Deze
project beoogt te begrijpen hoe IKK- en MK2-gemedieerde fosforylatie de RIPK1 onderdrukt
prodeath-functie. Om dit doel te bereiken, zullen we massaspectrometrie uitvoeren om het IKKand te identificeren
MK2-gemedieerde fosforylatiesites op RIPK1. Biochemische en cellulaire testen met RIPK1
fosfomutanten zullen dan worden gedaan om te onderzoeken in welk stadium van de signaleringsroute (n)
fosforylatie interfereert met de RIPK1 prodeath-functie. Ten slotte zullen we tools genereren
(fosfospecifieke antilichamen en fosfomutant-knockin-muizen) om het fysiologische te bestuderen
relevantie van de IKK- en MK2-gemedieerde fosforregulatie van RIPK1 in vivo.