De werkzaamheid van CD19-gerichte chimere antigeenreceptor (CAR-)T-celtherapie bij verschillende hematologische maligniteiten heeft celtherapie op de kaart gezet als een nieuwe behandeloptie. Hoewel de therapie frequent goed aanslaat, treden er toch nog recidieven op als gevolg van antigeen negatieve ­mutanten of antigeendownregulatie, evenals door uitputting van T-cellen. Daarnaast is het identificeren van optimale doelwit antigenen, met name voor solide tumoren, nog steeds moeilijk.

In dit project proberen wij de werkzaamheid van een op campus ontwikkelde CD70-gerichte T-celtherapie te optimaliseren. CD70 werd geselecteerd als doelwit antigeen omdat het tot expressie komt in een brede waaier aan humane maligniteiten, terwijl het grotendeels afwezig is in gezonde weefsels. Wij zullen trachten de endogene TCR om te vormen tot een HLA-onafhankelijke, TCR-achtige receptor met behulp van CRISPR/Cas9-gemedieerde homologiegerichte reparatie. Voor deze constructie zullen meerdere variabele TCR-achtige receptoren worden getest. De bewerkte T-cellen zullen worden geëvalueerd met behulp van in-vitro- en in-vivo-functionele assays. Uiteindelijk zal de beste TCR-achtige receptor worden toegepast in PDX-modellen als brug naar de kliniek. Aangezien CD70 ook tot expressie komt op geactiveerde T-, B- en dendritische cellen, dient mogelijke autoreactiviteit te worden onderzocht. Hiervoor zullen wij HIS-muizen gebruiken en hun immunologische functionaliteit evalueren na CD70-gerichte T-celtherapie.