Chronische nierziekte (CKD) is een multisysteemziekte met levenslange gevolgen en een aanzienlijk kortere levensverwachting, waarbij sterk versnelde hart- en vaatziekten (CVD) de belangrijkste doodsoorzaak zijn2. De ophoping van toxische organische metabolieten, zogenaamde ‘uremische toxines’ die door gezonde nieren via de urine worden uitgescheiden, speelt een centrale rol in de pathofysiologie van door CKD veroorzaakte vasculopathie, maar de kennis over door uremische toxines veroorzaakte afwijkende signaalroutes is beperkt. Eerder onderzoek, dat zich voornamelijk richtte op het effect van selectieve verwijdering van uremische toxines, heeft niet geleid tot verbetering van de klinische resultaten bij CKD. Een uitgebreid, diepgaand inzicht in de signaalroutes die door uremische toxines worden verstoord bij CKD-geïnduceerde CVD is noodzakelijk. In dit impulsproject zullen we ons richten op de pediatrische CKD-populatie, omdat deze een unieke kans biedt om de CKD-gerelateerde CVD op zich te verduidelijken in vergelijking met de volwassen populatie, aangezien er geen sprake is van verstorende reeds bestaande factoren zoals diabetes, hypertensie, roken en veroudering. 

Als eerste doel zullen we het verband onderzoeken tussen plasma-uremische toxineprofielen en klinische markers van vasculopathie (d.w.z. aortastijfheid/rekbaarheid) bij pediatrische CKD met behulp van een recent opgezette lokale database (WP1). Ten tweede zullen we het verband onderzoeken tussen plasma-uremische toxineconcentraties en histologische markers van CKD-geïnduceerde vasculopathie (zoals ontsteking, vasculaire veroudering en endotheliale desintegratie) die aanwezig zijn in pariëtale peritoneale en omentale arteriolaire weefselmonsters van kinderen met CKD (vóór aanvang van dialyse) uit de International Pediatric Peritoneal Biobank (Universiteit van Heidelberg) (WP2). Het plasma-uremische toxineprofiel zal worden vergeleken met de gebruiksklare multi-omicsgegevens afkomstig van de micro-gedissecteerde omentale arteriolen en endotheelcellen in deze bestaande biobank, om de belangrijkste afwijkende signaalgebeurtenissen in verband met de accumulatie van uremische toxines uitgebreid te identificeren (WP3). Om de FWO-FKM-aanvraag die op dit impulsproject volgt te versterken, streven we ernaar om een genetisch gemanipuleerd CKD-zebravismodel met cardiovasculaire en nieruitlezingen op te zetten en te valideren, met behulp van CRISPR-Cas9-technologie, voortbouwend op onze voorlopige experimenten (WP4). Op basis van de resultaten van WP1-3 zal dit model een uniek instrument zijn voor het op grote schaal testen van innovatieve therapeutische strategieën bij CKD-geïnduceerde vasculopathie. 

Dit impulsproject leiden tot de identificatie van belangrijke klinische en moleculaire signaalroutes die worden aangestuurd door uremische toxines en die betrokken zijn bij pediatrische CKD-geïnduceerde vasculopathie. Deze gegevens zullen onmisbaar zijn voor de aanvraag van grotere fundamentele en translationele subsidies (in eerste instantie FWO-FKM 2024) binnen een duurzaam onderzoekstraject. Het voorgestelde onderzoekstraject heeft het potentieel om de zoektocht naar nieuwe diagnostische en therapeutische markers en doelwitten bij CKD te versnellen, wat dringend nodig is bij zowel pediatrische als volwassen CKD, om uiteindelijk de resultaten en levenskwaliteit van patiënten te verbeteren.