-
Medical and health sciences
- Developmental neuroscience
Het BAF-complex, een cruciale chromatine-remodeller, reguleert transcriptie, replicatie en DNA-
herstel op een celtype-specifieke en spatiotemporeel gecontroleerde manier. Mutaties in kernsubunits
(SMARCC1, SMARCA4, SMARCB1) veroorzaken vroege BAFopathieën, een groep
neurodevelopmentale aandoeningen. Hoewel bekend is dat verlies van SMARCC1 de regulatie van
neurale stamcellen verstoort, is het onduidelijk of andere BAF-subunits een vergelijkbare
dysregulatie veroorzaken, wat kan leiden tot abnormale neurale ontwikkeling. Om dit te
onderzoeken, gebruikt CHOPIN menselijke 3D choroid plexus organoïden om celtype-specifieke
transcriptieregulatie en cerebrospinaal vocht (CSF) diversiteit in BAF-subunits tijdens ontwikkeling te
analyseren. De choroid plexus is relevant omdat CSF de regulatie van neurale stamcellen beïnvloedt.
Daarnaast onderzoeken we niet-coderende regulatiemechanismen, gericht op het verstoren en
moduleren van genregulatoire netwerken om te begrijpen hoe BAFopathieën deze processen
beïnvloeden. Verder testen we of EZH2-remming met tazemetostat, dat gebruikmaakt van
synthetische lethale interactie tussen EZH2 en SMARCB1, BAFopathie-gerelateerde defecten kan
herstellen. We veronderstellen een gedeelde gevoeligheid tussen BAF-subunits. Dit project zal
bijdragen aan een beter begrip van het BAF-complex in de choroid plexus tijdens neuro-ontwikkeling
en ziekte, en kan leiden tot nieuwe therapeutische strategieën voor BAFopathieën.