Met jaarlijks 11 miljoen doden is sepsis de meest urgente aandoening van vandaag. Het wordt veroorzaakt door een gastheer-pathogeen interactie die volledig fout loopt. Ondanks vele jaren van onderzoek, blijft de huidige behandeling van sepsis eerder ondersteunend in plaats van echt genezend. Klinische studies met sepsis waren jarenlang gefocust op het inflammatoire aspect, maar zonder succes. Onze onderzoeksgroep vond dat sepsis ook gepaard gaat met een enorme metabole verstoring in de lever. We vonden dat een essentiële transcriptie factor, de glucocorticoïd receptor (GR), zijn functie verliest in de lever reeds vrij vroeg na de ontwikkeling van sepsis. Bovendien wordt sepsis gekarakteriseerd door hyperlactatemie, een betrouwbare indicator voor de ernst van de ziekte met hogere waardes indicatief voor een hogere mortaliteit. Interessant, onze data toonden reeds aan dat lactaat injectie in normale, gezonde muizen nooit toxisch is, maar wanneer GR gecompromitteerd is, dit lactaat tot een acute letale shock leidt, gekenmerkt door vasculaire lekkage, hypotensie, orgaanschade en dood, allemaal typische kenmerken van een letale sepsis. In dit project zullen we verder bouwen op deze data en vier doelstellingen zullen worden aangepakt. 1) Het mechanisme van de GR resistentie, 2) hoe GR de lactaat levels tijdens sepsis controleert, 3) hoe GR de lactaat toxiciteit na een lactaat injectie controleert, en 4) de relevantie hiervan in humane sepsis patiënten.