In deze thesis werden verschillende aspecten onderzocht die betrokken zijn in het systemisch inflammatoir respons syndroom (SIRS), een prevalente ziekte met een hoge mortaliteit dat gepaard gaat met een vooral ondersteunende behandeling. SIRS gaat gepaard met de productie van verschillende cytokines, matrix metalloproteinasen (MMPs) en andere mediatoren, die leiden tot de afbraak van de hersenbarrières. Onze groep heeft aangetoond dat muizen die deficient zijn voor MMP8 beschermd zijn in verschillende muis SIRS modellen en dat dit ook weerspiegeld word door de bijna afwezigheid van hersenbarrière lekkage. Aangezien Nanobodies (Nbs) in staat zijn het catalystich domein van enzymes te binden, werd beslist een MMP8-inhiberend Nb te genereren. Een eerste deel van mijn thesis handelt bijgevolg over de optimalisatie van dit Nb en zijn therapeutisch implicatie in systemische inflammatie. Onze resultaten tonen aan dat het Nb zijn target (MMP8) kan blokkeren, dat het gemodificeerd kan worden om de aviditeit en farmacokinetiek te verbeteren, en dat dit leidt tot bescherming in twee verschillende modellen voor SIRS. Aangezien MMP8 ook een schadelijke rol speelt in andere ziektes (atherosclerose, multiple sclerose, bacteriële meningitis), heeft dit Nb verschillende andere mogelijke therapeutische implicaties. Bovendien werd het Nb toegediend door middel van in vivo elektroporatie van de spier waarbij we aangetoond hebben dat dit leidt tot een langdurige productie in het bloed. Ondanks dat deze benadering niet ideaal is voor acute SIRS, biedt het wel mogelijkheden voor meer chronische ziekten. De overdreven inflammatoire reactie tijdens SIRS gaat gepaard met de influx van leukocyten in het centraal zenuwstelsel, wat leidt tot een nog sterkere (neuro)inflammatoire respons. De literatuur rond leukocyte infiltratie ter hoogte van hersenbarrières tijdens SIRS blijft verwarrend en contradictorisch. Daarom werd in een tweede deel van deze thesis de rol van de choroid plexus (CP) hierin onderzocht. Een toename in witte bloedellen (leukocyten) werd geobserveerd in het cerebrospinal vocht (CSF) maar niet in het hersenweefsel, wat suggereert dat leukocyt migratie eerder ter hoogte van de CP plaatsneemt dan ter hoogte van de bloedhersenbarrière (BBB). Dit werd dan ook ondersteund door flow cytometrie data en immunofluorescente kleuringen. Deze observatie is van belang om nieuwe therapeutische doelmoleuculen te identificeren die deze neuroinflammatoire component kunnen targetten. Een andere interessante observatie was de verandering in N-glycanen ter hoogte van de CP tijdens SIRS. Dit werd nooit eerder onderzocht en gezien het belang van N-glycanen in leukocyt adhesie en migratie, is dit een interessant onderzoeksveld waarin nog veel te ontdekken valt. SIRS ontstaat door de verstoorde balans in pro- en anti-inflammatoire pathways die resulteren in overdreven inflammatie. De tegenreactie van het lichaam hierin is het compensatorische antiinflammatoire respons syndrome (CARS). Dit omvat de productie van anti-inflammatoire cytokines en de anti-inflammatoire neuroimmuun as die bestaat uit de hypothalamus-hypofysebijnier (HPA) as en de nervus vagus. Algemeen wordt aangenomen dat nervus vagus stimulatie (VNS) beschermt tegen SIRS, terwijl vagotomie de toestand eerder verslechtert, maar controverse bestaat nog steeds. Daarom werd het effect van unilaterale cervicale vagotomie nagegaan in zowel een sepsis als steriel SIRS model. In tegenstelling tot de literatuur vonden we dat vagotomie beschermend was in onze SIRS modellen. Bovendien vonden we preliminair bewijs dat dit geassocieerd is met de mogelijke modulatie van de HPA as door de vagus. Desondanks het niet onze bedoeling is vagotomie als therapie naar voor te schuiven, biedt het vooral nieuwe inzichten in de mechanismen waarbij de nervus vagus de anti-inflammatoire response moduleert tijdens SIRS, wat indirect kan leiden tot het vinden van nieuwe targets. De neuroinflammatoire component tijdens SIRS leidt tot de verstoring van neurotransmitters en bijgevolg, tot verstoord gedrag en cognitieve functie (verwardheid, agitatie, veranderingen in bewustzijn). Deze SIRS-geassocieerde encephalopathy (SE) komt voor in het grootste deel van de patiënten maar is momenteel onbehandelbaar. Bovendien werd geobserveerd dat patiënten die sepsis overleven, meer kans hebben om later cognitieve dysfunctie te ontwikkelen. Enkele studies met diermodellen werden gebruikt om de directe link te onderzoeken, maar sterk bewijs ontbreekt. In dit laatste deel werd dan ook het langetermijns effect onderzocht van sepsis op gedrag en cognitie in een endotoxemie model. Onze resultaten geven aan dat er geen dysfunctie is 4 weken na de LPS-geïnduceerde challenge. Dit suggereert dat cognitieve dysfunctie na SIRS eerder het resultaat is van een samenloop van andere factoren (zoals leeftijd, comorbiditeiten, genetische gevoeligheid) in combinatie met een SIRS episode. Milde traumatische hersenschade (mTBI) komt vaak voor en gaat niet altijd gepaard met hospitalisatie. Het kan veroorzaakt worden door een val of ongeval, maar kan ook voorkomen tijdens het beoefenen van bepaalde sporten (boksen) of tijdens explosies (oorlog). De grootste last op economisch en sociaal vlak komt vooral van de neurologische problemen die na het trauma op lange termijn ontstaan, zoals cognitieve (vb. problemen met aandacht) en emotionele (vb. depressie) problemen. Bovendien hebben TBI patiënten ook vaak gastro-intestinale (GI) dysfunctie. Daarnaast wordt gesuggereerd dat probiotica een positieve invloed hebben in TBI. Daarom werd een vijfde en laatste deel gewijd aan het optimaliseren van een ‘eight drop’model voor mTBI en de invloed van hersentrauma op verschillende inflammatoire parameters en intestinale bacteriën. Hierbij vonden we vooral acute effecten van mTBI op de hersenbarrière, extracellulaire vesikel productie in het CSF en microbioom. De interessantste observatie was echter de signifante veranderingen in het microbioom in afwezigheid van prominente (neuro)inflammatie. Daarom zou verder onderzoek betreffende de rol van het microbioom, zijn bacteriële metabolieten en intestinale inflammatie, na TBI interessante inzichten kunnen geven en leiden tot het ontwikkelen van nieuwe therapieën die de negatieve gevolgen van TBI kunnen verbeteren of zelfs verhinderen.