Dit project heeft als doel een snel, semi-high throughput en goedkoop diermodel te benutten voor het identificeren en/of karakteriseren van veelbelovende aangrijpingspunten voor de behandeling van desmoïdtumoren. Daarnaast maakt het platform preklinische evaluatie van nieuwe kandidaat-geneesmiddelen mogelijk. Het project bouwt voort op een recent ontwikkeld genetisch desmoïdtumormodel in de kikker Xenopus tropicalis. Dit model, dat een mozaische inactiverende mutatie in het tumorsuppressorgen apc induceert, vormt een uniek en nieuw experimenteel platform dat (i) snelle screening en evaluatie van genen die bijdragen aan tumorgroei mogelijk maakt, (ii) kan worden gebruikt om de klinische relevantie van nieuwe aangrijpingspunten voor de behandeling van desmoïdtumoren te beoordelen, en (iii) kan worden ingezet voor preklinische geneesmiddelenscreening/-evaluatie. Een nieuwe methodologie werd ontwikkeld, genaamd CRISPR/Cas9-gemedieerde Selection Identification of genetic Dependencies (CRISPR-SID), die in vivo de kwetsbaarheden van kankercellen in genetische kankermodellen kan ophelderen. De methode berust op het feit dat voor een genetische afhankelijkheid het niet mogelijk is tumoren terug te vinden die bi-allelische frameshiftmutaties in dit gen dragen. We zullen ons model nu verder uitbreiden door activerende puntmutaties in het ctnnb1-gen te induceren met behulp van Cas9 Base Editors. Daarnaast willen we het model gebruiken om nieuwe afhankelijkheidsfactoren, afkomstig uit een in vitro-screening, te valideren en om verder het mechanisme te onderzoeken van de transcriptiefactor CREB3L1 en zijn verband met collageensynthese en -secretie bij het proces van desmoïdtumorvorming.