Chronische constipatie is een wereldwijd gezondheidsprobleem dat 1 op de 6 mensen treft. Toch zijn de onderliggende oorzaken van deze aandoening nog slecht gedefinieerd. Bijgevolg zijn de behandelingsopties beperkt tot veranderingen in dieet en levensstijl of het gebruik van laxeermiddelen, die echter vaak onbevredigende resultaten opleveren. Preklinische studies worden gehinderd door het ontbreken van goed beschreven muismodellen en zijn vaak afhankelijk van de toediening van niet-specifieke geneesmiddelen die de darmtransit vertragen. In dit project zullen we gebruik maken van een nieuw genetisch muismodel voor intestinale dismotiliteit dat we gegenereerd hebben. Op basis van meerdere voorlopige resultaten veronderstellen we dat ontregelde signaaloverdracht in specifieke darmepitheelcellen het darmhormoon expressieprofiel verstoort, wat vervolgens een impact heeft op de neuromusculaire functie en leidt tot een vertraagde darmmotiliteit. We zullen dit verder onderzoeken met behulp van een mix aan benaderingen waaronder LC-MS hormoon secretoom analyse, ‘single cell’ en spatiale transcriptomics, computationale modelling, CRISPR/Cas genoom editing, muis en mens darmorganoïden, en orgaanbad experimenten. De bevindingen van deze studie zullen leiden tot een beter mechanistisch begrip van een verstoorde intestinale motiliteit, wat op termijn mogelijks kan helpen bij de ontwikkeling van nieuwe therapeutische benaderingen voor op zijn minst een fractie van constipatie aandoeningen.