Project

Nuclear-receptor gebaseerde moleculaire mechanismen in de strijd tegen kanker en inflammatie

Code
01Z03713
Looptijd
01-10-2013 → 31-07-2018
Financiering
Gewestelijke en gemeenschapsmiddelen: Bijzonder Onderzoeksfonds
Onderzoeksdisciplines
  • Medical and health sciences
    • Medical imaging and therapy
    • Medical imaging and therapy
    • Medical imaging and therapy
Trefwoorden
kanker
 
Projectomschrijving

Glucocorticoïden (GC) blijft een gouden standaard voor de behandeling van chronische inflammatoire ziekten en kanker, omdat ze op efficiënte wijze de met ontsteking in verband symptomen kunnen verlichten en doden immuuncellen. Echter, bij chronische exogene GC behandeling niet alleen de bijbehorende bijwerkingen, zoals diabetes en osteoporose, maar ook de ontwikkeling van therapieresistentie blijven omslachtig. Klinische vooruitgang wordt belemmerd omdat de fundamentele moleculaire mechanismen van GR-gemedieerde signalering en gentranscriptie zijn ingewikkeld en nog niet volledig opgelost. Het is al lang onderwerp van discussie of GC's, die werken via de GR, alleen tekenen en symptomen van inflammatoire aandoeningen te onderdrukken of aanvullend tonen disease modifying eigenschappen, maar het bewijs is gestaag opgebouwd in de afgelopen tien jaar de onthulling dat lage doses van GC's inderdaad langzaam de progressie van bijvoorbeeld radiologische gewrichtsschade bij reumatoïde artritis, het vernieuwen van de belangstelling voor deze '' oude drugs '' (de Bosscher et al., 2010). Helaas, herhaald of langdurig gebruik van GC's culmineert in een lange lijst van bijwerkingen, zoals insulineresistentie, obesitas en osteoporose, de huid dunner worden, remming van de wondheling, groeivertraging, de spieren verzwakken, hypertensie en psychische stoornissen. Daarnaast is de weerstand tegen de therapeutische effecten van GC's erkend in veel patiënten, waardoor hun behandeling opties te beperken. Vervolgens werden er inspanningen geleverd voor de ontwikkeling van selectieve GR liganden, maar dit heeft nog niet geleid tot nieuwe therapeutische GC in de kliniek. Het belangrijkste doel van mijn onderzoeksvoorstel voor de komende 5 jaar is om substantiële inzichten ontwikkelen tot de onderliggende moleculaire mechanismen die nucleaire receptor liganden zijn in staat om de bestrijding van inflammatoire en bepaalde hematologische aandoeningen. De rode lijn door mijn onderzoek is in de eerste plaats op te lossen mechanismen die gebruikt worden door de glucocorticoïde receptor (GR), die ik heb bestudeerd sinds 1995, aangevuld met een studie over PPAR-receptoren, als gevolg van een sterke potentiële klinisch voordelige cross-talk in combinatie met GC . De nadruk zal liggen op het ontwerpen van nieuwe strategieën voor therapeutische interventie, gelijktijdig worden gezet met een gunstiger profiel van bijwerkingen en gericht op het probleem van de weerstand te verminderen op de behandeling.