Neuroblastoom (NB) is een zeer agressieve embryonale maligniteit van het sympathische zenuwstelsel. Ondanks
intensieve multimodale therapie, overleeft slechts de helft van de risicopatiënten terwijl ze lijdt aan ernstige en langdurige
behandelingsgerelateerde bijwerkingen. Terwijl onze ontdekking van ALK-activerende mutaties de weg naar precisie opende
geneeskunde bij een subgroep van ongeveer 10% van de patiënten, zijn de opties voor gerichte therapie voor de rest van de patiënten
nog steeds beperkt. Hoewel anti-GD2 immunotherapie hoop wekte, verbetert deze benadering de overleving slechts bescheiden
vaak geassocieerd met neuropathische pijn. Ook wordt CAR-T ceil-therapie onderzocht, maar succes is momenteel
belemmerd door meerdere barrières. Om de mogelijkheden voor nieuwe therapieën te verruimen, heeft het gastlaboratorium het hoogst onderzocht
het aantal terugkerende DNA-kopieën stijgt als toegangspunten en ontdekte verschillende nieuwe (potentieel) voor drugs geschikte doelen
gerelateerd aan transcriptionele verslaving (TBX2, SOX11) en replicatieve stressresistentie (BRIP1, BRCA1, RRM2).
MYCN-versterking, waargenomen bij de helft van de risicovolle gevallen, staat erom bekend replicatieve stress te veroorzaken. Dit vloeit voort uit
replicatievorkblokkering als gevolg van conflicten tussen replicatie-replicatie door MYCN verbeterde wereldwijde transcriptie
niveaus en uitputting van essentiële cofactoren voor efficiënte DNA-replicatie. We veronderstelden dat in opkomende NB
cellen, terugkerende DNA-kopie-aantalversterking, worden geselecteerd als mediërende gendoseringseffecten voor genen die essentieel zijn voor coping
replicatievork blokkeren. Deze omvatten BRIP1 en BRCA1 die betrokken zijn bij homoloog DNA-herstel tijdens replicatie
vork herstart terwijl meerdere andere DNA-schade-respons en homologe herstelgenen ook opwaarts worden gereguleerd
via andere mechanismen. Om deze veronderstelde 'verslaving' aan te pakken, heb ik de roman CDK12 uitgebreid onderzocht
remmer THZ531 waarvan onlangs werd aangetoond dat het de wereldwijde neerwaartse regulatie van expressie van meervoudig DNA medieert
schade responsgenen. THZ531 had inderdaad een sterke invloed op de levensvatbaarheid van NB-cellen in het nanomolaire bereik met bewijs
van sterke inductie van DNA-schade zoals gevolgd door yHA2X-immunokleuring. Gezien dat monotherapie in het algemeen
lijdt vaak aan de ontwikkeling van resistentiemechanismen en daaropvolgende terugval, heb ik vervolgens gescreend
voor de identificatie van een krachtige synergetische combinatietherapie met THZ531 in NB. Door serendipity heb ik dat gevonden
combinatiebehandeling van THZ531 en MDM2-remmer Nutlin-3 leidt tot een zeer sterke synergetische medicijnreactie
in TP53-gemuteerde NB-cellijnen. Ik veronderstel dat dit synergisme wordt gemedieerd door TP53-onafhankelijke Nutlin-
3 effecten, waaronder een remming van de effluxpomp van het geneesmiddel. Aangezien TP53-mutaties terugkeren bij recidiverende NB (up
tot 15%) en kan naar verwachting nog verder positief worden geselecteerd in de momenteel geïnitieerde idasanutlin
fase I ITCC gecoördineerde klinische onderzoeken, ik stel voor dat het waargenomen THZ531-Nutlin-3 synergisme zou kunnen zijn
uitgebuit naar tweedelijns therapie voor therapie refractaire NB. Om dit essentiële en opwindende deel van mijn af te ronden
PhD, ik probeer de laatste laatste experimenten op te nemen die gericht zijn op het ontrafelen van de onderliggende moleculaire basis
dit veelbelovende synergetische effect en het beoordelen van de effecten van THZ531 -Nutlin-3 in TP53 gemuteerde NB-tumor
organoïden als een relevant preklinisch modelsysteem.