Het ultieme doel van dit proefschrift is het ontwikkelen van een methode voor de lokalisatie van de epileptische aanvalszone (EAZ) in patiënten met therapieresistente epilepsie op een niet-invasieve manier op basis van het elektro-encefalogram (EEG).
Epilepsie is een neurologische aandoening die gekenmerkt wordt door herhaalde aanvallen die niet uitgelokt worden. Deze aanvallen worden veroorzaakt door abnormale elektrische activiteit van de hersenen. Epileptische aanvallen kunnen gepaard gaan met stereotiepe klinische manifestaties gaande van subtiele bewustzijnsverminderingen tot ongecontroleerde spiertrekkingen over het hele lichaam. Bij 60-70%
van de epilepsiepati¨enten kunnen de aanvallen voldoende onderdrukt worden met behulp van anti-epileptica. De overige pati¨enten hebben zogenaamde therapieresistente epilepsie. Voor hen is epilepsiechirurgie de beste optie om aanvalsvrij te worden. Tijdens epilepsiechirurgie wordt de hersenregio die verantwoordelijk is voor de epilepsie verwijderd
(resectieve operatie) of losgekoppeld van de rest van de hersenen (disconnectieve operatie). Epilepsiechirurgie kan enkel uitgevoerd worden wanneer voldaan is aan twee voorwaarden. Enerzijds moet de zone verantwoordelijk voor de epilepsie afgelijnd kunnen worden en anderzijds mag deze zone niet overlappen met functioneel weefsel waarvan de verwijdering zou kunnen leiden tot functionele gebreken
zoals spraakproblemen. Helaas bestaat er geen manier om deze zone rechtstreeks op te meten.
Daarom worden pati¨enten met therapieresistente epilepsie opgenomen in de preheelkundige evaluatie waarin een team van experten een hypothese over deze zone probeert te vormen op basis van de resultaten van verscheidene onderzoeken. De belangrijkste onderzoeken zijn langdurige
video-EEG registratie en Magnetic Resonance Imaging (MRI). EEG is een techniek die de elektrische hersenactiviteit opmeet met behulp van sensors of elektroden die op de scalp geplaatst worden. Aangezien aanvallen gepaard gaan met afwijkende elektrische hersenactiviteit,
zullen deze zichtbaar zijn als abnormale patronen in het EEG (ictale activiteit). Ook tussen aanvallen door zijn bij epilepsiepatiënten korte afwijkingen te zien in het EEG (interictale activiteit). Door het visueel inspecteren van het EEG kan een epileptoloog een ruwe schatting maken over de locatie van de epileptische aanvals- en irritatieve zone. De EAZ is de regio waar de aanvallen ontstaan en de irritatieve zone is
de regio waar de interictale activiteit ontstaat. Daarnaast laat MRI toe om de hersenen te visualiseren om zo kleine afwijkingen zoals letsels te identificeren die de oorzaak van de epilepsie zouden kunnen zijn. Helaas zijn deze standaard onderzoeken vaak niet voldoende om een degelijke
hypothese over de epileptische zone te maken. Daarom zijn vaak extra onderzoeken zoals SPECT, PET, MEG en/of invasief EEG (iEEG, EEG geregistreerd met elektroden die ge¨ımplanteerd worden in de hersenen) nodig.
Deze hele preheelkundige evaluatie is een langdradig en arbeidsintensief proces. In het geval iEEG nodig is, is het ook risicovol voor de patiënt omdat een hersenoperatie nodig is. Daarnaast is het soms subjectief door de menselijke interpretatie van de resultaten. Tenslotte laat deze
hele procedure niet toe om altijd een goede hypothese op te stellen en/of te bevestigen. Om deze redenen zou het van klinisch nut zijn om een methode te hebben die deze epileptische zone kan lokaliseren in een meer nauwkeurige, sneller of automatische, veilige en/of meer objectieve
manier. Het doel van dit proefschrift is daarom het ontwikkelen van dergelijke methode. We kozen als basis het EEG, omdat het eenvoudig, veilig en relatief goedkoop is. Bovendien is het de belangrijkste techniek om de diagnose van epilepsie te stellen.Het ontwikkelen van dergelijke methode is niet triviaal, omdat er enkele moeilijkheden mee gepaard gaan. De twee belangrijkste problemen zijn enerzijds de lage spatiale resolutie van het EEG en het feit dat epilepsie een netwerkziekte is, anderzijds. De lage spatiale resolutie van het EEG is te wijten aan het feit dat de elektrische hersenactiviteit eerst moet propageren door andere weefsels zoals de hersenen zelf, de schedel en de hoofdhuid alvorens zij een beperkt aantal elektroden bereikt. De verschillende elektrische geleidbaarheden van deze weefsels, en de lage geleidbaarheid van de schedel in het bijzonder, zorgen ervoor dat de
hersensignalen afgezwakt en vervormd worden. Als gevolg hiervan komt het signaal gemeten aan een bepaalde elektrode niet zomaar overeen met de hersenactiviteit van het gebied dat rechtstreeks onder de elektrode ligt, maar meet men een vervormd gemengd signaal op van verschillende hersenregio’s. In dit proefschrift zullen we de lage spatiale resolutie van
het EEG aanpakken op twee manieren. Eerst kunnen we het aantal elektroden sterk verhogen in vergelijking met een standaard EEG om zo tot een hoge-resolutie EEG te komen. Daarnaast zullen we EEG bronanalyse toepassen (EEG source imaging, ESI), een techniek die de onderliggende hersenactiviteit probeert te schatten die aanleiding
geeft tot het gemeten EEG. ESI bestaat uit een voorwaarts model en een invers probleem. Het voorwaartse model beschrijft welk EEG men zal meten indien er in de hersenen een zekere, gekende bron actief is (gegenereerd EEG). In dit proefschrift wordt dit model geconstrueerd op de MRI van de pati¨ent. Bij het oplossen van het inverse probleem zal men een kostenfunctie, opgesteld op basis van het verschil tussen het gegenereerde en het gemeten EEG, proberen te minimaliseren. Zo kan men dan tot een schatting komen van de werkelijke hersenactiviteit.
Door ESI toe te passen op een ictaal EEG segment, krijgt men een idee welke hersenregio’s actief zijn gedurende de aanval. Een manier om hieruit de EAZ af te leiden is het selecteren van de meest actieve regio.
We weten echter, en dit is het tweede probleem, dat epilepsie eerder een netwerk- dan een puur focale ziekte is. Dit betekent dat gedurende de aanval verschillende hersenregio’s actief worden die een deel vormen van het epileptische netwerk. Men kan niet zomaar besluiten dat de meest actieve regio tijdens de aanval de regio is die verantwoordelijk is voor de aanval, omdat een kleinere groep neuronen (geassocieerd met een minder actieve regio) een grotere groep neuronen kan aansturen (geassocieerd met een actievere regio). In dit geval willen we in staat zijn de minder actieve regio die de aanval initieerde aan te duiden als EAZ. Om dit te realiseren, zullen we het epileptische netwerk analyseren om zo de aandrijvende regio ervan te vinden. Dit kan gedaan worden met behulp
van functionele connectiviteitsanalyse, de studie van de interacties en informatiestromen tussen de verschillende hersenregio’s. In dit werk zullen de connecties of informatiestromen tussen de verschillende actieve hersenregio’s gevonden door ESI berekend worden door gebruik te maken van een tijdsafhankelijk multivariaat autoregressief (TVAR) model dat de hersensignalen horende bij de hersenregio’s modelleert als een lineaire combinatie van hun verleden plus ongecorreleerde witte ruis. Zo kan
men onderzoeken hoe het verleden van het ene signaal het heden van een ander signaal be¨ınvloedt en een idee krijgen over de causaliteit tussen deze signalen of regio’s. De coëfficiënten van het TVAR model worden getransformeerd naar het frequentiedomein, wat resulteert in de transfermatrix. Op basis van deze matrix kan de spectrum-weighted
Adaptive Directed Transfer Function (swADTF) berekend worden, welke een maat is voor de informatiestroom tussen twee regio’s. De swADTF benadrukt connecties met een hoog spectraal vermogen in zowel het zendende als het ontvangende signaal. Tenslotte zullen we de regio
met de hoogste uitgaande informatiestroom (hoogste swADTF waarden) selecteren als een schatting voor de EAZ.
In een eerste studie hebben we deze methode geverifieerd met behulp van simulaties. We simuleerden een epileptisch netwerk in de hersenen bestaande uit 3 netwerkknopen, voegden achtergrondactiviteit toe om tot een signaal-ruisverhouding van 5 dB te komen en genereerden op
basis hiervan, met behulp van een voorwaarts model, hoge-resolutie EEG segmenten van 3 s met 204 elektroden. We pasten ESI toe op 1000 van deze segmenten en we selecteerden de meest actieve hersenregio’s,
waarna we connectiviteitsanalyse deden tussen deze regio’s of bronnen.
De bron met de hoogste uitgaande informatiestroom werd gebruikt als schatting voor de EAZ. De afstand tussen deze schatting en de echte aandrijver van het epileptisch netwerk (welke we kennen door de simulatie) werd gebruikt om de kwaliteit van de schatting te bepalen.
Om een goede vergelijking te maken, vergeleken we deze afstand met de afstand tussen de meest actieve regio na ESI en de echte aandrijver.
Onze bevindingen waren drievoudig. Ten eerste, ESI gevolgd door connectiviteitsanalyse (ESI + conn) was beter om de EAZ te schatten dan de meest actieve bron te nemen na ESI (ESI act). Ten tweede, de mediaan van de afstand tot de echte aandrijver was beperkt, 12 mm.
Tenslotte vonden we dat de afstand vergrootte wanneer slechts een subset van de elektroden van het hoge-resolutie EEG gebruikt werden voor de analyse, tot 21 mm bij 32 elektroden.
In een tweede fase van deze studie, valideerden we de methode in echte retrospectieve data van 5 pati¨enten. Deze pati¨enten ondergingen uiteindelijk succesvol epilepsiechirurgie, waardoor we weten dat de echte
EAZ zich in het weggenomen weefsel (resected zone, RZ) bevond. In elke patiënt werd 1 aanval opgenomen tijdens een preoperatieve hogeresolutie EEG opname met 204 elektroden. De eerste 3 s van deze aanvallen werden geanalyseerd. Connectiviteitsanalyse werd gedaan in de brede 1 – 30 Hz frequentieband, zodat de aanvalsfrequentie zeker in
de band zat. De geschatte EAZ werd vervolgens vergeleken met de RZ.
We bevestigden dat ESI + conn beter is dan ESI act. Met ESI + conn lokaliseerden we de EAZ in of binnen de 10 mm van de rand van de RZ in alle patiënten, terwijl ESI act dit maar in 2/5 pati¨enten mogelijk maakte.
Wanneer we het aantal elektroden verlaagden, daalde de performantie van de methode. Wanneer slechts 32 elektroden gebruikt werden, was ESI + conn in staat om de EAZ binnen 10 mm van de RZ te schatten in 1 van de 5 patiënten. We besloten dat de voorgestelde methode, ESI + conn, de EAZ correct kan lokaliseren indien de aanval met hogeresolutie EEG werd opgenomen. Ondanks dat meer validatie nodig
is, concludeerden we dat deze methode nuttig zou kunnen zijn in de preheelkundige evaluatie van epilepsie.
Helaas hebben veel klinieken de mogelijkheid nog niet om hoge-resolutie EEG op te nemen en meestal maakt het geen deel uit van de standaard preheelkundige evaluatie. Verder zijn langdurige hoge-resolutie EEG opnames zeldzaam, omdat ze oncomfortabel zijn voor de pati¨ent. Dit verlaagt uiteraard de kans dat de pati¨ent een aanval heeft tijdens een
hoge-resolutie EEG opname.
Omwille van deze redenen, hebben we onze methode aangepast in een tweede studie om deze ook te laten werken voor lage-resolutie of klinisch EEG. In plaats van strikt de eerste 3 s van de aanval te analyseren, selecteerden we samen met een expert epileptoloog een (quasi) artefactvrij stukje EEG rond het begin van de aanval, dat 1 – 5 s duurde. Daarnaast beperkten we de connectiviteitsanalyse tot de frequentieband van de aanval. We valideerden deze aangepaste methode retrospectief in 111 aanvallen van 27 pati¨enten (24 met temporalekwabepilepsie) die aanvalsvrij waren na operatie. Opnieuw vonden we dat ESI + conn beter presteerde dan ESI act, en door het grote aantal aanvallen, konden we dit verschil nu statistisch significant
aantonen. ESI + conn resulteerde in een schatting van de EAZ binnen de 10 mm van de RZ in maar liefst 93.7% van de aanvallen. We bevestigden onze conclusie van de vorige studie dat deze methode heel nuttig zou kunnen zijn binnen de preheelkundige evaluatie van epilepsie,
en dat aanvallen geregistreerd met hoge-resolutie EEG niet absoluut noodzakelijk zijn. Er is, in dit geval, wel gebruiker-afhankelijke input nodig om het stukje EEG en de frequentieband te selecteren. Grotere studies zijn nodig, met meer patiënten met extratemporalekwabepilepsie
en met patiënten met verschillende operatieresultaten (bv. niet
aanvalsvrij na operatie).
In een laatste studie onderzochten we het belang van de selectie van het geanalyseerd stukje EEG en de bijhorende frequentieband. Voor de selectie van het geanalyseerd stukje EEG, vonden we dat de beste resultaten bekomen werden wanneer een artefactvrij stukje EEG tijdens de elektrografische beginfase van de aanval gekozen werd, voor het EEG
evolueert naar een ander patroon. Het was niet mogelijk een goede schatting van de EAZ te bekomen met deze methode op basis van EEG voor of na de aanval. Voor de frequentieband vonden we de beste resultaten wanneer de connectiviteitsanalyse beperkt wordt tot de frequentieband die geassocieerd wordt met het geanalyseerd stukje EEG. Hoewel de methode minder presteerde wanneer de brede 1 – 30 Hz
band gebruikt werd, was dit verschil niet significant. Deze band zou dus gebruikt kunnen worden indien de frequentieband niet eenvoudig of eenduidig te vinden is.
In conclusie kunnen we stellen dat we een methode ontwikkeld hebben die ESI en functionele connectiviteitsanalyse combineert om zo op een niet-invasieve wijze de EAZ te lokaliseren op basis van ictale EEG opnames. De methode bleek nauwkeurig en is ook veilig. Indien er
meer onderzoek gedaan wordt, zou de methode volledig gebruikersonafhankelijk en automatisch gemaakt kunnen worden. Er is echter wel nog meer validatie nodig in een meer heterogene pati¨entenpopulatie.
Alles samengenomen, kan deze methode dienen als een nuttige en nauwkeurige tool in de preheelkundige evaluatie van epilepsie.