Hyperinflammatoire ziekten zijn zeldzame maar vaak ernstig invaliderende en levensbedreigende ziekten. Hoewel aangeboren fouten van het immuunsysteem aan de basis liggen van hyperinflammatoire ziekten, blijft onze kennis van de onderliggende genetische defecten onvolledig. Dit bemoeilijkt de vroege diagnose sterk en beperkt patiënten tot het verkrijgen van optimale gezondheidszorg. Verder, falen om
De moleculaire mechanismen begrijpen die deze stoornissen stimuleren, remt de ontwikkeling van nieuwe doelgerichte geneesmiddelen en beperkt de therapeutische opties die beschikbaar zijn voor artsen en hun patiënten. Onlangs ontdekten we een nieuwe mutatie in het C3H1 zinkvingereiwit Roquin1 bij een patiënt met de diagnose hemofagocytaire lymfohistiocytose (HLH), een ziekte die wordt gekenmerkt door de
ongecontroleerde activering van het immuunsysteem, resulterend in multi-orgaanschade en dood indien onbehandeld. Roquin1 maakt deel uit van een grotere familie van eiwitten die het RNA-metabolisme regelen en die cruciaal zijn voor vele aspecten van immuunregulatie. In dit project proberen we mechanistische inzichten te verkrijgen over hoe deze pathogene Roquin1-variant resulteert in hyperinflammatie. Bovendien willen we, door zowel muismodellen als genomische benaderingen te combineren, meer pathogene Roquin1-varianten identificeren die bijdragen aan hyperinflammatoire ziekten. Ten slotte willen we testen of Roquin1 zou kunnen dienen als een veelbelovend therapeutisch doelwit bij hyperinflammatoire ziektebeelden.
De resultaten van dit project zullen van invloed zijn op basisimmunologische inzichten en aanvullende klinische hulpmiddelen bieden.