T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL) is een agressieve hematologische maligniteit die het gevolg is van een meerstaps kankerproces waarbij de opeenstapeling van verschillende oncogene gebeurtenissen leidt tot de clonale expansie van kwaadaardige T-lymfoblasten, gekenmerkt door ontwikkelingsstilstand. Tegenwoordig genezen geoptimaliseerde protocollen ongeveer 90% van de kinderen en 60% van de volwassen T-ALL-gevallen. De uitkomst van therapieresistente en recidiverende T-ALL-patiënten blijft echter slecht. Dit heeft geleid tot de behoefte aan een beter begrip van het T-ALL genomische landschap om de overleving te verbeteren. Via gedetailleerde genomische karakterisering van een therapieresistente ETP-ALL-patiënt hebben we een nieuwe chromosomale translocatie geïdentificeerd die resulteert in een mono-allelisch verlies van IKZF1-expressie. Door gebruik te maken van een spontaan ETP-ALL Cd2-Lmo2Tg/+ muismodel hebben we aangetoond dat homozygoot verlies van Ikzf1 op zichzelf voldoende is om muizen-T-ALL te induceren, onafhankelijk van overexpressie van Lmo2. Bovendien hebben onze voorlopige resultaten aangetoond dat door Ikzf1 gedeleteerde thymocyten de thymus bij muizen opnieuw kunnen repopuleren en vernieuwen. Het moleculaire mechanisme waarmee Ikzf1 leukemogenesis onderdrukt, of de rol van Ikzf1 in pre-leukemische T-ALL, is echter nog steeds niet bekend en zal de belangrijkste onderzoeksvraag in dit FWO voorstel zijn.