Het gezonde maagdarmkanaal herbergt biljoenen microben die in vredige harmonie met het mucosale immuunsysteem leven. Het onderhoud van deze intestinale immuunhomeostase wordt gereguleerd door samenspraak tussen de darmmicrobiota, mucosale immuuncellen en darmepitheelcellen, drie factoren die worden beïnvloed door de 'inflammasomen' van de gastheer. De laatste zijn een set van multi-eiwitcomplexen die bij activering van hun centrale caspase-component pro-inflammatoire cytokine-rijping bemiddelen en soms ook celdood induceren. Terwijl alle inflammasomen tot zeer onlangs werd gedacht dat het gecentreerd was rond caspase-1, heeft gloednieuw bewijs nu het bestaan ​​​​van caspase-11-afhankelijke inflammasomen onthuld. Er is momenteel echter niets bekend over de respectieve rollen van caspase-1 en -11 bij colitis en darmontsteking. Om deze situatie te verhelpen, is het centrale doel van dit project het afbakenen en begrijpen van de verschillende bijdragen van caspase-1-
en caspase-11-afhankelijke inflammasomen bij het handhaven van intestinale immuunhomeostase. Om dit doel te bereiken, zullen we de reacties van voorwaardelijk gerichte celtype-specifiek evalueren caspase-1 en -11 knock-out muizen in drie verschillende modellen van darmontsteking die aspecten samenvatten van de omgevings-, genetische en infectieuze factoren die ten grondslag liggen aan ziekteontwikkeling bij de mens. Naast het karakteriseren van de rollen van de respectievelijke typen inflammasoom en de celtypen waarin ze werken, zullen we de intracellulaire, immunologische en 'gut-ecologische' mechanismen waarmee caspase-1 en caspase-11 de gevoeligheid van de gastheer voor darmontsteking differentieel moduleren. Door de mechanismen en cel vast te stellen typen waardoor ontstekingsreacties de darm-gastheer-microbe communicatie moduleren, zal dit werk ons ​​begrip van hoe ontstekingssignalering de darmziekte bepaalt aanzienlijk vergroten gevoeligheid, en kunnen nieuwe mogelijkheden onthullen voor het voorkomen en behandelen van inflammatoire darmaandoeningen bij mensen.