Hepatocellulair carcinoom (HCC) is de meest voorkomende primaire leverkanker en een dominante oorzaak van kankergerelateerde sterfte, wat de klinische, sociale en economische last benadrukt. In de afgelopen jaren zijn talloze preklinische en klinische studies uitgevoerd in de zoektocht naar effectieve HCC-therapie, maar tot op heden zijn de beschikbare behandelopties nog steeds ontoereikend, wat de noodzaak voor nieuwe therapeutische opties benadrukt. Het vestigen van nieuwe preklinische modellen die de mechanismen onderzoeken die HCC-pathogenese aansturen en therapie-evaluatie toestaan in de context van een effectieve tumor micro-omgeving analoog aan menselijke ziekte, is essentieel translationeel onderzoek om deze hoge medische behoefte aan te pakken. HCC ontwikkelt zich meestal tegen een achtergrond van chronische leverbeschadiging, gekenmerkt door hypoxie, oxidatieve stress en necro-inflammatie. NADPH-oxidases (NOXs) katalyseren de productie van reactieve zuurstofsoorten en de NOX1 isoform is verhoogd en correleert met een slechte prognose bij menselijk HCC. Wij en anderen hebben onlangs aangetoond dat NOX1-inhibitie de tumor micro-omgeving verandert en de tumorontwikkeling vermindert in een chemisch geïnduceerd HCC-muismodel. Bovendien versterkte NOX1-inhibitie de activiteit van anti-PD1 antilichaam immunotherapie in experimentele colorectale kanker, wat de potentie van NOX1-inhibitoren als combinatiestrategie in vaste tumoren benadrukt. Hier wensen wij (1) het therapeutisch potentieel van NOX1-inhibitie te valideren in een relevant orthotopisch syngene HCC-muismodel dat niet-invasieve therapie-evaluatie toelaat en (2) een gehumaniseerd orthotopisch HCC-muismodel te optimaliseren en te gebruiken, inclusief muizen met een gehumaniseerd immuunsysteem, en menselijke HCC precisie-gesneden leverschijfjes, twee zeer relevante preklinische op mensen gebaseerde modellen, om onze resultaten van NOX1-inhibitie als therapie voor HCC naar de kliniek te vertalen. Ons uiteindelijke doel is om bewijs te leveren voor een klinische proef met NOX1-inhibitoren, in mono- of combinatietherapie, bij HCC-patiënten.