Geneesmiddelen die de actieve afbraak van hun doeleiwit bewerkstelligen worden momenteel sterk bestudeerd in de medicinale chemie. Dergelijke chimere kleine molecule geneesmiddelen (PROteolyse Targeting Chimeren, of PROTACS) binden hun doeleiwit aan een ubiquitine E3 ligase voor daarop volgende proteasomale degradatie, hetgeen alle functies van het doeleiwit vernietigt. Dergelijke strategieën zijn beperkt tot doeleiwitten in de intracellulaire omgeving die voor het proteasoom toegankelijk is. Hier introduceren we een nieuw biofarmaceutisch concept om extracellulaire doeleiwitten voor afbraak in het lysosoom te bestemmen. We maken daarbij gebruik van unieke VHH enkel-domein antistoffen die we ontwikkelden tegen de kation-onafhankelijke mannose-6-fosfaat receptor (CI-M6PR). Deze constitutief endocyterende receptor levert zijn eiwitliganden af in het lysosoom. Dit wordt reeds breed gebruik voor enzymevervangingstherapie van lysosomale opslagziekten. Door nu deze nieuwe lysosoom-bestemmende VHHs te fusioneren aan andere VHHs die binden op extracellulair toegankelijke ziekte-doeleiwittenm kunnen we deze voor lysosomale afbraak bestemmen. We noemen dit concept 'Nanobody-gebaseerde LYsosoom-TArgeting Chimeren' (nanoLYTACs) en zullen het testen tegen receptor tyrosinekinasen die vaak tumorprogressie drijven, met EGFR als voorbeeld. Ten tweede zullen we de VHHs gebruiken die in ons center werden gegenereerd tegen geconserveerde epitopen op SARS-CoV-2 en influenza membraaneiwitten.