Dit project beoogt mechanismen te identificeren verantwoordelijk voor variabiliteit in weke delen mineralisatie (WDM), aanwezig in monogenische en verworven aandoeningen. Pseudoxanthoma elasticum (PXE), veroorzaakt door mutaties in de lever transporter ABCC6, wordt gekenmerkt door multisystemische WDM, met grote en onverklaarde variabiliteit. Om deze reden zullen we PXE als model gebruiken en focussen op zijn biochemische, klinische en moleculaire variabiliteit. We bestuderen de mechanismen aan de basis van de variabele plasma gehaltes van de calcificatie inhibitor inorganisch pyrofosfaat (biochemische variabiliteit) en de variabele klinische ernst in PXE d.m.v. exoom sequenering en transcriptoomanalyse in huidcellen van dezelfde patient. Daarnaast onderzoeken we de mechanismen verantwoordelijk voor incomplete penetrantie (IP) van sommige ABCC6 mutaties; recent hebben we de eerste IP variant R391G geïdentificeerd door onze huidige samenwerking. We zullen andere IP allelen identificeren en ze biochemisch en cellulair karakteriseren. We zullen de genomische mechanismen analyseren die deze varianten ziekteverwekkend maken. In het derde deel zullen we de geïdentificeerde kandidaat modifiers voor de biochemische, klinische en moleculaire variabiliteit valideren in verschillende in vitro en in vivo experimenten. De resultaten van deze studies zullen aanzienlijk bijdragen tot de kennis van de mechanismen die leiden tot WDM en de follow-up en behandeling van patiënten verbeteren.