HIV treft wereldwijd ongeveer 38 miljoen mensen en veroorzaakt AIDS via vermenigvuldiging in CD4+ immuuncellen. Huidige therapieën slagen erin de virusreplicatie te stoppen, maar niet het virale reservoir te elimineren, dat bestaat uit geïntegreerde kopieën van viraal DNA in het genoom van langlevende CD4+ cellen. Daarom moeten HIV patiënten de behandeling levenslang volhouden, ondanks de ernstige bijwerkingen, het stigma en de grote maatschappelijke impact ervan. Een innovatievere aanpak zou gentherapie gebruiken, maar klassieke virale vectoren falen om het virale reservoir te bereiken. Hier ontwerpen we lipide nanopartikels (LNPs), gecoat met anti-CD4 nanobodies (Nb), die CRISPR/Cas9 ribonucleoproteïnen bevatten gericht tegen beide uiteinden van het viraal genoom en de virale co-receptor CCR5. Zo zal ons nanomedicijn het HIV reservoir in CD4+ cellen elimineren, terwijl het gezonde CD4+ cellen resistent maakt tegen herinfectie in het geval van overgebleven virus en blijven off-target effecten in niet-target cellen minimaal. Hiervoor zullen we een LNP bibliotheek en verschillende klikchemie methoden screenen om anti-CD4 Nb-gecoate LNPs te selecteren die optimaal mRNA capteren en CD4+ cellen transfecteren. Geselecteerde LNPs worden gevalideerd, zowel in vitro in primaire humane CD4+ cellen, als in vivo in een gehumaniseerd muismodel van HIV infectie. Alles bijeen heeft dit project een groot potentieel om de basis te leggen voor een definitieve genezing van HIV.