Sepsis treft 49 miljoen mensen per jaar en doodt 11 miljoen van hen (1200 mensen per uur). Ons labo heeft ontdekt dat letaliteit bij sepsis sterk verband houdt met functieverlies, in de lever, van de transcriptiefactor PPARa, de belangrijkste coördinator van de transformatie van vrije vetzuren (FFAs) in ketonlichamen (KBs). Deze FFAs komen massaal vrij uit vet en hopen zich op in weefsels en transformeren niet in KBs. Deze laatste zijn essentieel om coma en hartfalen te voorkomen. RNAseq heeft aangetoond dat de belangrijkste PPARa-drijvende factor HNF4a ook activiteit verliest in sepsis en mogelijk de boosdoener is. Met behulp van HNF4a-knockout muizen zullen we de rol bestuderen van HNF4a in sepsis, en we zullen onze aandacht richten op het mechanisme van functieverlies van HNF4a. We zullen aspecten van de transcriptiefactor biologie van HNF4a bestuderen, maar we zullen ons ook richten op de rol van FFAs in de remming van de HNF4a-functie door ruimtelijke RNASEQ-transcriptomics, en we zullen een varkens sepsis model toepassen, en een gehumaniseerd muismodel (muizen die 80% menselijke hepatocyten in de lever bevatten) om veranderingen in de HNF4a-biologie in de menselijke cellen bij sepsis te onderzoeken. Dit laatste is noodzakelijk (gezien de menselijke HNF4a biologie veel beter begrepen wordt dan de muis HNF4a biologie) en essentieel om onze bevindingen te vertalen naar de mens. We hopen dus te verduidelijken hoe de HNF4a-PPARa as faalt en hoe we deze kunnen redden.