Melanoom is de meest dodelijke vorm van huidkanker die voortkomt uit melanocyten, begiftigd met unieke kenmerken van cellulaire plasticiteit. Tijdens de eerste jaren van mijn doctoraat hebben we verschillende aspecten van het melanocytaire spectrum bestudeerd, variërend van ontwikkeling van melanocyten, homeostase van melanocytenstamcellen en melanoomvoortgang. Epitheliale naar mesenchymale overgang (EMT) is het proces waarbij epitheliale cellen hun epitheliale kenmerken verliezen en migratie worden. Hoewel melanocyten geen epitheliale cellen zijn, hebben we aangetoond dat EMT-inducerende transcriptiefactoren zoals ZEB1 en ZEB2 cruciale functies spelen in de cellulaire plasticiteit van melanocyten en melanoom. Onze bevindingen hebben geleid tot de hypothese dat melanoomcellen tussen een gedifferentieerde toestand doorlopen met hoge niveaus van ZEB2 en een invasieve celtoestand gedicteerd door ZEB1, aangeduid als 'fenotype-switching'. De studie van zowel fysiologische als pathologische functies van ZEB1 en ZEB2 in de melanocytische afstammingslijn droeg significant bij tot het begrip van hoe meesterregulatoren van EMT de verwerving van hoogwaardige maligniteiten bij melanomen orkestreren. Onlangs hebben we aanwijzingen gekregen dat ZEB1 niet alleen bijdraagt ​​aan cellulaire plasticiteit in gevestigde melanomen, maar ook als aanjager van melanoomontwikkeling kan fungeren. Dit onderzoeksvoorstel is gericht op melanocytische naevi of moedervlekken. Nevi zijn goedaardige laesies, vaak met geactiveerde oncogenen zoals BRAF en NRAS. Aanvankelijk werken deze oncogenen mitogeen, maar deze lijken in situ geen oncogene transformatie te initiëren, aangezien aanvullende samenwerkende genetische beledigingen vereist zijn. Goedaardige naevi die BRAF- of NRAS-mutaties dragen vertonen vele kenmerken van door oncogen geïnduceerde senescentie (OIS). Dit anti-oncogene faalveilige mechanisme verklaart waarom de meeste mensen nooit evolueren naar melanoom. Het moleculaire mechanisme dat ten grondslag ligt aan kwaadaardige transformatie van naevus naar melanoom is niet volledig begrepen. We hebben unieke muismodellen geadopteerd die recapituleren hoe oncogen-geïnduceerde senescentie plaatsvindt in vivo en hoe deze kan worden ondermijnd tot een kwaadaardige toestand. Voorlopige experimentele gegevens wijzen erop dat gedwongen expressie van ZEB1 BRAFveooE-geïnduceerde senescentie in naevi opheft en bijdraagt ​​tot de ontwikkeling van melanoom. Daarom is de primaire focus van dit onderzoeksproject het ontrafelen hoe ZEB1-expressie een aanjager kan zijn van melanocytentransformatie en melanoominitiatie door de belangrijkste spelers te identificeren die mechanistisch betrokken zijn. Daarnaast zal ZEB1-expressie worden geanalyseerd in menselijke naevus- en melanoomspecimens om de klinische relevantie ervan bij het starten van melanoom te onderzoeken.