Colorectale kanker (CRC) is een aandoening met een heterogene ziekte-uitkomst maar meestal lethaal is in geval van tumor uitzaaiing. Patiënten kunnen opgedeeld worden in vier verschillende consensus moleculaire subtypes (CMS) met duidelijk te onderscheiden eigenschappen. Het CMS4 vertegenwoordigd 23% van alle CRC patiënten met de slechtste overlevingskansen en verlaagde recidief vrije overleving in vergelijking met de ander CRC subtypes. Wij hebben hoge expressie van de de transcriptiefactoren, ZEB1 en ZEB2 kunnen aantonen in de patiënten met het kwaadaardige CMS4 subtype. ZEBs controleren epitheliale naar mesenchymale transitie (EMT) waarbij een reeks cel adhesie eiwitten worden onderdrukt resulterend in een verhoogde motiliteit, invasiviteit in de omringende weefsels en finaal uitzaaiing en metastase vorming op secundaire lichaamsplaatsen. Bijkomend is ZEB1/2 expressie geassocieerd met het verkrijgen van kanker stamcel eigenschappen en therapie-resistentie. Wij zijn overtuigd dat het doelgericht onderdrukken van de oncogene functies van ZEB eiwitten kan dienen als een nieuwe veelbelovende therapeutische strategie waarbij inhibitie van EMT gestuurde uitzaaiing van kankercellen gecombineerd kan worden met specifieke behandeling van radio/chemotherapie resistente kanker stamcellen. Er is verhoogde evidentie dat CRC ontwikkeling onderdrukt wordt door de normale darmflora. Dit suggereert dat sturing van de interactie tussen gastheer en het microbioom door dieet, pre- en probiotica effectief kunnen bijdragen in CRC therapie. Wij hebben een nieuw CRC muismodel ontwikkeld waarbij de expressie van één ZEB oncogen resulteert in invasieve en metastaserende colon kanker en waarbij kanker initiatie afhankelijk is van de intestinale microbiota. Dit elegante darmkanker model is 100 % pentrant en vertegenwoordigd een uniek platvorm voor de gedetailleerde studie van interacties tussen intestinale microbiota, gastheer immuniteit en CRC ontwikkeling. Met dit model is het mogelijk om darmflora componenten en mechanismen met een negatieve impact op CRC te ontwikkelen. Wij voorzien dat deze informatie kan resulteren in belanrijke doorbraken in de preventie van CRC in hoog risico patiënten. Ons consortium heeft als doel: (1) beter begrijpen van CRC initiatie op het molekulaire en cellulaire niveau in het licht van CRC preventie; (2) identificatie van nieuwe molekulaire doelwitten en betrouwbare prognostische biomerkers en; (3) ontwikkeling van ‘rug-like tool compounds’die vervolgens gelicenseerd kunnen worden aan industriële partners.