Het SATB2-geassocieerde syndroom (SAS) is een autosomaal dominante aandoening die wordt veroorzaakt door functieverlies van SATB2 en wordt gekenmerkt door ontwikkelingsachterstand/intellectuele achterstand met afwezige of beperkte spraakontwikkeling, palatale en tandafwijkingen, voedingsproblemen, gedragsproblemen en waarneembare gelaatstrekken. Er zijn reeds verschillende gevallen gemeld met een gebalanceerde chromosomale aberratie (BCA) 3’ gelegen van SATB2. Al deze individuen vertonen klinische kenmerken van SAS. We veronderstellen daarom dat deze BCAs invloed hebben op SATB2-regulerende elementen en daardoor zouden kunnen leiden tot SATB2-haploinsufficiëntie. Om de functionele impact van niet-coderende structurele in deze locus volledig te begrijpen, is een gedetailleerde mechanistische ontleding van deze locus en zijn functionele elementen vereist. Daarom zullen we een diepgaande functionele karakterisering en validatie van het regulatoire landschap van SATB2 uitvoeren. Verder zullen we het effect van deze BCAs op 3D-chromatinestructuur en SATB2-expressie beoordelen. Met behulp van deze nieuw verworven kennis zullen we vervolgens het potentieel beoordelen van cis-regulatietherapie (CRT) gericht op de gevalideerde enhancer-elementen in iPSC-gedifferentieerde cellijnen van patiënten met een pathogene SATB2-coderende variant. In het algemeen zullen we in dit project het regulatoire landschap van SATB2 bepalen en het potentieel van CRT in deze locus voor SAS beoordelen.