Erfelijke netvliesaandoeningen (IRD) zijn een belangrijke oorzaak van vroegtijdige blindheid, waarvoor meer dan 280 ziektegenen gekend zijn. IRD is een voorloper in de ontwikkeling van gentherapie. De huidige concepten zijn echter meestal gen-specifiek, wat leidt tot een beperkte behandelbare patiënten-cohorte. Het doel van deze studie is het ontwerpen van een algemene IRD therapie gericht op de NRF2 pathway, die een belangrijke rol speelt in de retina als een beschermend antioxidant mechanisme. We vermoeden dat NRF2 gemoduleerd kan worden door upstream open reading frames (uORFs), een nieuwe klasse cis-regulerende elementen. Daarom trachten we de rol van uORFs in de translationele regulatie van de NRF2 pathway te ontrafelen en een uORF antisense oligonucleotide (ASO) gentherapie te ontwikkelen gericht tegen NRF2, om zo eiwitniveaus te verhogen en retinale viabiliteit te verbeteren. Eerst zullen we het uORF netwerk in de NRF2 pathway analyseren, zowel in basale als oxidatieve stress condities, met een combinatie van Ribo-Seq en N-terminomics in verschillende celtypes en weefsels. Daarnaast zullen de geselecteerde uORFs functioneel gevalideerd worden via reporter assays. Als laatste zullen ASOs gericht tegen NRF2 geëvalueerd worden in zowel wild-type retinale modellen als retinale culturen van patiënten. In conclusie is deze studie een unieke proof of concept van de ontwikkeling van een algemene ASO therapie voor IRD, gericht tegen de antioxidant NRF2 pathway.