Project

Onderzoek naar de rol en mechanisme van EZH2 in immuun checkpoint resistentie in tumoren met een geactiveerde Wnt/ß-catenin signaalweg

Code
3G0A6922
Looptijd
01-01-2022 → 31-12-2025
Financiering
Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek - Vlaanderen (FWO)
Promotor-woordvoerder
Onderzoeksdisciplines
  • Natural sciences
    • Genetic predisposition
  • Medical and health sciences
    • Immunology not elsewhere classified
    • Cell signalling
    • Cancer biology
    • Cancer therapy
Trefwoorden
Wnt signaalweg checkpoint inhibitie
 
Projectomschrijving

Het is erkend dat tumoren met geactiveerde Wnt/β-catenine signaalweg, immunologisch koud zijn en aldus ongevoelig voor immuuncontrolepunt inhibitie. Verschillende mechanismen zijn voorgesteld die verantwoordelijk kunnen zijn voor deze associatie maar er valt nog heel wat te onderzoeken en te worden bewezen. Via TALEN of CRISPR/Cas9-gemedieerde disruptie van het tumorsuppressor gen APC in Xenopus tropicalis werden door onze onderzoeksgroep een model gegenereerd voor Gardner syndroom dat onder andere is gekenmerkt door de aanwezigheid van desmoïde tumoren, een tumortype dat strikt is gedreven door activering van de Wnt/β-catenine signaalweg, in afwezigheid van additionele oncogene disrupties. In het Xenopus model werd EZH2 geïdentificeerd als afhankelijkheidsfactor voor dit soort tumoren. Bovendien werd een significante reductie in tumorvolume aangetoond na behandeling van Xenopus kikkers met solide desmoïde tumoren, met de EZH2 inhibitor Tazemetostat. We stelden ook vast dat de drug in menselijke desmoïde celculturen een reductie in Wnt-signalisatieactiviteit veroorzaakt, zonder een manifest effect op celproliferatie of celdood te vertonen. Bijgevolg postuleren we dat Tazemetostat-geïnduceerde tumorregressie, geobserveerd in Xenopus modellen, verloopt via de opheffing van de immunosuppressieve omgeving, en het mogelijk maken van een natuurlijke anti-tumor respons. Met behulp van een reeks genetische experimenten in Xenopus tropicalis zal deze werkhypothese onderzocht worden.