Wereldwijd heeft 1 tot 3 procent van de wereldbevolking een verstandelijke beperking. In ernstige (syndromale) vorm wordt deze frequent veroorzaakt door een afwijking in hun DNA. Patiënten met een verstandelijke beperking leggen vaak een jarenlang traject van diagnostische testen af om zo tot de correcte genetische diagnose en dus de oorzaak van hun ziekte te komen. Deze diagnose is cruciaal voor hen en hun familie omdat deze ervoor zorgt verdere familieuitbreiding te plannen, de ziekteprognose te kennen, gerichte behandeling uit te denken, enzovoort. Helaas kunnen we bij 40% van de patiënten de genetische oorzaak nog steeds niet achterhalen. 

                    Een mogelijke verklaring hiervoor is te vinden in de huidige diagnostische tests die worden gebruikt. Deze slagen er immers niet in het hele gebied aan genetische variabiliteit te dekken. Zo zijn de huidige technieken zeer goed in het oppikken van varianten van 1 of enkele baseparen en ook erg grote varianten van 50 kilobasen of groter. Echter zijn ze niet zo goed in het herkennen van zogenaamde structurele herschikkingen die daartussen gelegen zijn. Dit  zijn variaties in het DNA waarbij grote delen van het genoom worden gereorganiseerd. Het merendeel van deze herschikkingen behoort tot de normale variatie in het menselijk genoom, maar omwille van hun grootte is de impact op de fenotype ook vaak nefast en zijn ze een belangrijke veroorzaker van ziekten (bv. cri-cu-chat syndroom, velocardiofaciaal syndroom, verschillende soorten kanker).  

                    Een aantal jaar geleden werd een nieuwe techniek ontwikkeld, genaamd nanopore long-read sequenering, die wél in staat is om accuraat structurele herschikkingen op te pikken. Deze techniek gaat DNA door een miniscuul gaatje – de nanopore - in een membraan trekken dat onder stroom staat. Telkens een andere DNA-base doorheen het gaatje gaat, verandert de stroomsterkte binnenin de porie lichtjes. Een chip in de porie registreert deze stroomveranderingen en met behulp van computationele algoritmen kunnen deze veranderingen dan  opnieuw worden vertaald naar de originele basenparensequentie. In tegenstelling tot klassieke DNA uitleestechnieken staat er bij nanopore long-read sequenering geen limiet op de lengte van de genomische sequentie die je uitleest. Hierdoor kan je tot sequenties gaan die wel vier megabasen lang zijn, en dus structurele herschikkingen in zijn geheel bedekken. 

                    Wij gaan bovenstaande technieken toepassen op een cohorte van patiënten met een verstandelijke beperking en hun ouders – zogenaamde trios. We gaan hierbij op zoek naar nieuw gevormde, of de novo, structurele herschikkingen in de patiënt. Dit zijn varianten die nieuw ontstaan zijn en dus niet werden overgeërfd van de ouders. Zulke de novo herschikkingen zijn erg zeldzaam en er wordt aangenomen dat indien ze zich voordoen dat ze hoogstwaarschijnlijk causaal zijn voor het ziektebeeld van de patiënt. 
                    Bij elk lid van het trio wordt bloed afgenomen waaruit DNA wordt gewonnen. Dit DNA lezen we uit via bovenstaande nanopore long-read sequenering en via een combinatie van allerlei bio-informatica technieken identificeren we de ~22000 structurele herschikkingen aanwezig in zowel de patiënt als hun ouders. Door dan nauwgezet deze varianten te vergelijken tussen de patiënt enerzijds en hun ouders anderzijds, zijn we in staat om de novo varianten op te pikken. Eenmaal we deze hebben geïdentificeerd, gaan we verder op zoek naar de causale link tussen de gevonden afwijkingen en het ziektebeeld van de patiënt.

                    Via dit onderzoek hopen we het aantal gemiste genetische diagnoses in patiënten met een verstandelijke beperking te verkleinen, en onze patiënten te voorzien van een concrete genetische diagnose. Daarnaast willen we de aanzet geven tot de introductie van long-read sequenering als nieuwe standaard techniek in genetische centra, waarbij hij inzetbaar is in een bredere context van ziektebeelden zoals ook bv. kanker.