-
Natural sciences
- Developmental genetics
-
Medical and health sciences
- Clinical genetics and molecular diagnostics
- Developmental neuroscience
-
Engineering and technology
- Data visualisation and imaging
Deze studie onderzoekt de rol van FOXG1 in neurologische ontwikkeling en ziekte. Het forkhead box G1 eiwit, gecodeerd door FOXG1, werkt als een transcriptionele repressor die voornamelijk tot expressie komt in de hersenen. Het is essentieel voor de ontwikkeling van de voorhersenen en daarvan afgeleide structuren. Bovendien zijn nauwkeurig afgestelde FOXG1-niveaus essentieel voor het balanceren van excitatoire en inhibitoire neuronenpopulaties. Loss-of-function (LoF) van FOXG1 wordt geassocieerd met het FOXG1-syndroom (MIM #613454), een autosomaal dominante aandoening die wordt gekenmerkt door ernstige ontwikkelingsachterstand/intellectuele handicap, beperking van postnatale groei, afwezige taal, microcefalie, epilepsie, stereotypieën, abnormale slaappatronen en structurele hersentekorten.
Helaas worden de precieze mechanismen die verstoord zijn tijdens de neuronale ontwikkeling bij mensen met het FOXG1-syndroom nog steeds niet goed begrepen en is er geen behandeling beschikbaar. Aangezien we geïnduceerde pluripotente stamcellen (iPSC's) beschikbaar hebben met FOXG1-afwijkingen, een reproduceerbaar protocol hebben geïntroduceerd voor de kweek van neurale organoïden en een interdisciplinair onderzoeksteam hebben opgericht, hebben we de unieke kans om ons inzicht in deze gebieden te vergroten.
Ten eerste zullen we met wild type neurale organoïden de functie van FOXG1 tijdens de vroege neurale ontwikkeling ontrafelen. Ten tweede zullen we het effect van FOXG1 LoF bepalen en ten derde zullen we het therapiepotentieel van RNA-activatie voor het FOXG1-syndroom beoordelen met behulp van zowel wild-type als FOXG1 LoF neurale organoïden.
Over het geheel genomen zullen de resultaten van deze studie ons begrip van de rol van FOXG1 in neurologische ontwikkeling en ziekte verdiepen, een consistente pijplijn definiëren voor gemengde organoïde analyse van neurologische ontwikkelingsstoornissen en kunnen bijdragen aan de ontwikkeling van nieuwe therapeutische benaderingen voor het FOXG1 syndroom.