Tijdens dit doctoraat hebben we belangrijke stappen voorwaarts gezet in het beter begrijpen van de kationogene ring-opening polymerisatie (KROP) van cyclische imino-ethers (Figuur 1). Hoewel we op dit gebied reeds aanzienlijke vooruitgang geboekt hebben, is er nog een lange weg af te leggen om de KROP van cyclische imino-ethers volledig te begrijpen.
Figuur 1: Algemeen vereenvoudigd overzicht van de KROP van 2-oxazolinen.
Dit promotieonderzoek is in twee fasen uitgevoerd: In de eerste fase onderzochten we monomeren met een onverwacht (co)polymerisatiegedrag.
We waren in staat om een correlatie te vinden tussen de functionaliteit die aanwezig is op de monomeerzijketens en de waargenomen propagatie constante (kp). Alle snellere propagerende monomeren vertoonden functionele groepen die het vermogen hebben om een interactie aan te gaan aan het reactieve polymeerketenuiteinde (het 2-oxazolinium) en/of op het monomeer, wat in een verhoogde reactiviteit voor de levende polymerisatie resulteert. We konden de reactiviteit
van bestaande monomeren verklaren, maar ook rationeel ontwikkelde nieuwe monomeren met controle over hun reactiviteit. Dit leidde uiteindelijk tot het succesvolle ontwerp en de synthese van verschillende lineaire copolymeren met verschillende monomeerverdelingen (willekeurig, gradiënt en (quasi) diblok).
In de tweede fase van dit doctoraat concentreerden we ons op de invloed van monomeerringgrootte op (co)polymerisatie tussen 2-oxazolinen (vijfledige ring), 2-oxazinen (zesledige ring) en ook 2-oxazepinen (zevenledige ring). Verwacht wordt dat de verschillende ringgroottes resulteren in verschillen in kp, afkomstig van verschillen in zowel nucleofiliciteit van het monomeer en van conformatie-geïnduceerde sterische hindering (of stereoelektronische effecten).
In Figuur 2 geven we een compleet overzicht van alle monomeren die in dit proefschrift zijn onderzocht.
Figuur 2: Overzicht van alle gebruikte monomeren in dit proefschrift. 2-methyl-2-oxazoline (MeOx) 1, 2-ethyl-2-oxazoline
(EtOx) 2, 2-n-butyl-2-oxazoline ( n-ButOx) 3, 2-(but-3-enyl)-2-oxazoline (ButenOx) 4, 2-(but-3-ynyl)-2-oxazoline (ButynOx) 5,
2-(penta-4-ynyl)-2-oxazoline (PentynOx) 6, 2-(dec-9-enyl)-2-oxazoline (DecenOx) 7, 2-decanyl-2-oxazoline (DecanOx) 8, 2-
(pent-4-en-2-yl)-2-oxazoline (a-Me-ButenOx) 9, 2-(2-methylpent-4-en-2-yl)-2-oxazoline (a,a-diMe-ButenOx) 10, 2-methyl-2-
oxazine (MeOzi) 11, 2-n-propyl-2-oxazozine (n-PropOzi) 12, 2-fenyl-2-oxazoline (PhOx) 13, 2-fenyl-2-oxazine (PhOzi) 14 en
2-fenyl-2-oxazepine (PhOpi) 15.
Fase 1: functionele zijketens en hun effect op (co polymerisatiesnelheden
Door de KROP van 2-n-butyl-2-oxazoline (n-ButOx) 3, 2-(but-3-enyl)-2-oxazoline (ButenOx) 4, 2-(buta-4-ynyl)-2-oxazoline (ButynOx) 5 en 2-(penta-4-ynyl)-2-oxazoline (PentynOx) 6 te
vergelijken onder standaard KROP-omstandigheden, konden we het effect van onverzadigingen in de koolwaterstofzijketens op de kp bestuderen. Er werd verondersteld dat de onverzadigde zijketen een kation-π-interactie kan hebben met kationische tussenproducten en overgangstoestanden, resulterend in een significante vermindering van de activeringsenergie voor de reactie van een neutraal monomeer. Dit door gunstige interacties afkomstig van de
zijketen van de binnenkomende keten: monomeer (pre-reactief complex) of de zijketen van het 2-oxazoliniumpolymeer ketenuiteinde. Deze hypothese werd bevestigd door voorlopige DFTmodelleringsgegevens, geleverd door het centrum van moleculaire modellering (CMM). De versnelling met de hoogste snelheid in deze reeks monomeren werd waargenomen voor de
alkynen. Dit kan worden verklaard door een groter beschikbaar oppervlak van de πelektronendichtheid, waardoor interactievere conformaties met het kation van het 2- oxazolinium waarschijnlijker zijn. Deze redenering past verder in de waargenomen afhankelijkheid van de duidelijke ketenlengte, omdat ButynOx 5 een hogere kp heeft dan PentynOx 6. Deze afhankelijkheid van ketenlengte wordt inderdaad het gemakkelijkst verklaard door een gunstige interactie tussen de afzonderlijke functies, in de vorm van een complex tussen de onverzadiging en het kation van het 2-oxazolinium. Door in deze studie 2-(dec-9-enyl)-2-oxazoline (DecenOx) 7 en 2-decanyl-2-oxazoline (DecanOx) 8 op te nemen, hoopten we een beter inzicht te krijgen in de afhankelijkheid van de ketenlengte voor langere alkenen en meer algemeen voor de kation-π-interactie. Helaas, vanwege (naar alle waarschijnlijkheid) oplosbaarheidsproblemen van DecenOx 7 en vooral DecanOx 8, konden geen echte conclusies worden getrokken uit deze experimenten, zelfs na het verlagen van de
monomeerconcentratie tot 2 mol/L. In deze experimenten werd echter opgemerkt dat de kp van ButenOx 4 concentratieafhankelijk is, wat kan worden verklaard door de eerder genoemde prereactief complex of dat de alkenen in de oplossing de kation-π-interacties kunnen ondergaan die als versnellend 'cosolvent' werken. Naast intramoleculaire kation-π-interactie heeft ook intermoleculaire kation-π-interactie een significant kinetisch effect.
De bovenstaande kinetische studies leveren ons een beter inzicht in de eigenschappen van zijketeninteracties met betrekking tot de KROP, wat leidt tot een algemeen voorstel om dit type interacties te verklaren, met eveneens enige voorspellende waarde voor de homopolymerisatie.
Naast deze kinetische studies hebben we ook de synthese van ButenOx 4 geoptimaliseerd, omdat er aanzienlijke hoeveelheden ButenOx 4 nodig waren. De literatuur beschreef een meerstaps syntheseroute door Schlaad et al. met een totale opbrengst van 41%, gebruikmakend van vrij dure chemicaliën en met een laag atoomrendement van ButenOx.1 Deze meerstaps literatuursyntheseroute van ButenOx 4 werd vervangen door een eenstapssynthese (αdeprotonatieroute) met een opbrengst van 67%. Bovendien werd ook een aanzienlijk hogere atoomeconomie bereikt en werden minder dure chemicaliën gebruikt.
In de toekomst zou het interessant zijn om 2-oxazolinen met verschillende alkeenzijketenlengten te bestuderen om de ketenlengte afhankelijkheid van de kation-π-interactie voor
dit type onverzadigde monomeren te bepalen. Hoewel de eerste stappen reeds gezet zijn, zou computationele modellering een zeer interessante toevoeging zijn om de kation-π-interactie nog beter te kunnen begrijpen. Door deze gegevens te combineren, kan een nieuw type monomeren
worden geïdentificeerd, die mogelijk kation-π-interactie zouden kunnen ondergaan. Bovendien kunnen copolymeren tussen de onverzadigde monomeren en bijvoorbeeld 2-methyl-2-
oxazoline (MeOx) 1 en 2-ethyl-2-oxazoline (EtOx) 2 zeer interessant zijn voor kinetische studies of voor materialen.
Onverzadigde zijketens met α-substituties Als volgende stap in de eerste fase werd ButenOx 4 vergeleken met mono- en dubbel-αgemethyleerde ButenOx, 2-(pent-4-en-2-yl)-2-oxazoline (α-Me-ButenOx) 9 en 2-(2-methylpent-4-en-2-yl)-2-oxazoline (α,α-diMe-ButenOx) 10, respectievelijk. Deze α-substitutie bleek een zeer efficiënte manier om de kp van ButenOx 4 te verlagen. De kp van α-Me-ButenOx
9 daalde ongeveer tot hetzelfde kp niveau als n-ButOx 3, wat aangeeft dat voor α-Me-ButenOx 9 het ongunstige sterische afstotingseffect en het gunstige elektronische (kation-π) effect elkaar uit balanceren. Door de substitutie verder te verhogen, α,α-diMe-ButenOx 10, was de daling zelfs nog meer uitgesproken. De kp daalt met een factor van bijna 200 in vergelijking met ButenOx 4. De resulterende nieuwe polymeren, poly(α-Me-ButenOx) en poly(α,α-diMeButenOx) vertonen een verhoogde glasovergangstemperatuur (Tg) vergelijkbaar met poly(ButenOx). Terwijl poly(ButenOx) en poly(a-Me-ButenOx) geen smelttemperatuur (Tm)
vertoonden, vertoonde poly(α,α-diMe-ButenOx) een langzame terugkerende smeltpiek na temperen bij verhoogde temperaturen.
De ButenOx-type monomeren (ButenOx 4, α-Me-ButenOx 9 en α,α-diMe-ButenOx 10) werden gecopolymeriseerd met MeOx 1 en EtOx 2. Voor ButenOx 4 werd een inversie van de
incorporatiesnelheid in de copolymerisatie met MeOx 1 en EtOx 2, vergeleken met hun homopolymerisatie, waargenomen. In de copolymerisatie met MeOx 1 en EtOx 2 werd over het algemeen een langzamere opname van het kation-π ondergaand monomeer waargenomen, in vergelijking met hun relatieve verhouding gedurende de homopolymerisatie. Dit zou ook op dezelfde manier kunnen worden verklaard als voor 2-methoxycarbonylethyl-2-oxazoline, 2-methoxycarbonylpropyl-2-oxazoline, ButenOx 4, α-Me-ButenOx 9 en α, α-diMe-ButenOx 10 : de nucleofiliciteit van het imine wordt namelijk verlaagd, vanwege de elektronenzuigende
zijketen vergeleken met MeOx 1 en EtOx 2.2
Zoals verwacht, en zoals vereist voor ons doel van het beheersen van copolymeerarchitecturen, resulteerden de verschillende substitutiegraden van de α-positie in een breed bereik van verschillende copolymeren afgeleid van de monomeren van het ButenOx-type monomeren enerzijds en MeOx 1 of EtOx 2 anderzijds. Deze copolymeerarchitecturen zijn variërend van amfifiele copolymeren met willekeurige, gradiënt met verschillende gradiënthellingen, tot quasi
diblok lineaire architecturen. Door de concentratie van alkeen bevattend monomeer in de copolymerisatie te verhogen, wordt een toename van de kp van beide monomeren bereikt,
terwijl hun schijnbare reactiviteitsratio (rapp) behouden blijft.3 Terwijl de homopolymeren van ButenOx 4, α-Me-ButenOx 9 en α,α-diMe-ButenOx 10 allemaal een lagere Tg vertoonden dan
MeOx 1 en EtOx 2 was de invloed minimaal op de copolymeren omdat het mol% opzettelijk laag gehouden werd. De wateroplosbaarheid van de copolymeren werd ook minimaal beïnvloed in deze copolymeren. Dit betekent dat we succesvol waren in het synthetiseren van lineair polymeer met verschillende monomeerverdelingen, maar met dezelfde alkeenfunctionaliteit zonder de uiteindelijke eigenschappen van het copolymeer te veel te veranderen. Deze alkeenfunctionaliteit kan worden gebruikt voor het introduceren van een breed bereik van andere functionaliteiten (bijvoorbeeld via thiol-een) in de zijketen van de copolymeren met een
gekende spreiding.
De eerste stappen in de richting van toepassingen van onze nieuw ontwikkelde gecontroleerde synthese van functionele poly(2-oxazoline) copolymeren zijn genomen in samenwerking met andere groepen (dit werk is niet opgenomen in dit proefschrift).4,5 Deze toepassingen zijn echter tot op heden beperkt tot ButenOx 4-bevattende copolymeren. In toekomstige onderzoek zou het zeer interessant zijn om deze copolymeren verder te onderzoeken om meer inzicht te verwerven in de invloed van de verkregen gradiënt copolymeren op verschillende toepassingen, omdat het bekend is dat gradiënt copolymeren een ander gedrag vertonen dan blok- en statistische copolymeren.6
Fase 2: de grootte van de monomeerring is van invloed op de (co)polymerisatiesnelheid In de tweede fase van dit doctoraat synthetiseerden we gradiënt- en statistische copolymeren op
basis van 2-oxazoline (MeOx 1 en EtOx 2) en 2-oxazine monomeren. Hoewel de initiatieratio's van 2-oxazinen, vanwege hun hogere nucleofiliciteit, significant hoger zijn in vergelijking met 2-oxazolinen, resulteert de conformationeel geïnduceerde sterische hindering (bank conformatie) van 2-oxazinen in een ten minste vier keer langzamere homopolymerisatie
vergeleken met 2 -oxazolines.7 Deze lagere monomeer elektrofiliciteit (een sterisch effect in de 2-oxaziniumtoestand ten opzichte van het binnenkomende monomeer) is groter dan de verhoogde nucleofiliciteit bij de homopolymerisatie van 2-oxazines (d.w.z. de CROP van 2-methyl-2-oxazine (MeOzi) 11 is langzamer dan de KROP van zowel MeOx 1 of EtOx 2). We
waren echter in staat om te bepalen dat bij de copolymerisatie tussen 2-oxazinen en 2-oxazolinen, de 2-oxazinen een snellere incorporatiesnelheid vertonen dan 2-oxazolinen.
Dergelijke copolymerisaties geven gradiënt copolymeren, wat aangeeft dat de hogere nucleofiliciteit van 2-oxazinen dominant is, en beide monomeren van de ringgrootte lijden aan
een minder elektrofiel ketenuiteinde. Inderdaad, de extra sterische hindering van de 2-oxazinen heeft slechts een secundair effect op de kp's in de copolymerisatie, wat te zien is in de copolymerisaties met EtOx 2. Om deze reden werden deze onverwachte maar bruikbare bevindingen gepatenteerd.8 Door ook het α-substitutie-effect, gaande van MeOzi 11 naar 2-isopropyl-2-oxazine (i-PropOzi 12), de incorporatiesnelheid van het 2-oxazine zou kunnen worden verminderd in de copolymerisatie met MeOx 1 of EtOx 2. Dit resulterend in (bijna) willekeurige copolymeren die 2-oxazoline en 2-oxazine bevatten. Er dient opgemerkt te worden dat voor de
polymerisatie van i-PropOzi 12 en MeOx 1 de reactiviteit zelfs omwisselt. MeOx 1 wordt sneller opgenomen dan i-PropOzi 12, in vergelijking met de rest van de copolymerisaties.
De eerste stappen op weg naar een toepassing voor de 2-oxazoline - 2-oxazine copolymeren werden gezet in samenwerking met de Universiteit Twente. Na de hydrolyse van de zijketen amidebindingen werden de verwachte polyamine polymeren verkregen, die op dit moment
worden geëvalueerd op hun gebruik als gen afleveringsvectoren. In de toekomst zou het interessant zijn om te zien of het 2-oxazoline dat gefunctionaliseerd is door een cyclopropyl de incorporatiesnelheid van het 2-oxazolinen ten opzichte van 2-oxazinen zou verhogen. Vanwege tijdsgebrek, hogere kosten (zoals voor de toepassing die we in gedachten hebben, zijn de zijketens gehydrolyseerd) en de inherente instabiliteit van 2-cyclo-propyl-2-oxazoline is dit nog
niet bereikt. In theorie zou dit ook (bijna) willekeurige copolymeren opleveren. Een extra voordeel zou echter zijn dat de totale polymerisatietijd tot volledige conversie zou kunnen
worden verminderd.
Om uiteindelijk de invloed van de ringgrootte op de kp beter te begrijpen, was het ten slotte interessant om de bekende gepolymeriseerde cyclische imino-ethers (2-oxazolines en 2-
oxazines) uit te breiden met 2-oxazepines. In samenwerking met de organische synthese groep waren we in staat om voor het eerst een 4, 5, 6 en 7 niet-gesubstitueerd 2-oxazepine (2-fenyl2-oxazepine (PhOpi) 15) te synthetiseren. Hoewel PhOpi 15 verbindingen al in meerdere literatuurrapporten werden vermeld,9–14 konden we ondubbelzinnig bewijzen, met behulp van NMR en röntgendiffractie van een enkel kristal, dat geen van deze auteurs erin slaagde een 2-oxazepinering te synthetiseren, maar veeleer een verkeerde eenvoudige geacyleerde pyrrolidinering, die aanzienlijk minder onder druk staat en ook volledig niet-reactief is in de KROP. Met behulp van een nieuwe benadering werden dergelijke nieuwe zevenledige ringmonomeren op gramschaal bereid, waardoor we voor de eerste keer hun polymerisatiegedrag in de KROP konden onderzoeken. Vanwege de kleine schaal bleken de
geschikte omstandigheden voor de KROP van deze PhOpi 15 (en twee referenties: 2-fenyl-2-oxazoline (PhOx) 13 en 2-fenyl-2-oxazine (PhOzi) 14) in chorobenzene te zijn als oplosmiddel
bij 120 ° C, waardoor online NMR-monitoring van de voortgang van de reactie mogelijk is. Bij deze polymerisaties polymeriseerden PhOx 13 en PhOzi 14 zoals verwacht. Terwijl PhOzi 14 al 7,5 keer langzamer is dan PhOx 13 onder deze omstandigheden, werd een veel meer uitgesproken effect gevonden voor PhOpi 15. PhOpi 15 polymeriseerde bijna 550 maal langzamer dan PhOx 13, wat wijst op een aanzienlijke toename van reactiebarrières. Deze extreem langzame polymerisatie van PhOpi 15 kon worden verklaard door grote
conformationele effecten in het monomeer, ook waargenomen in de structuur bepaald door röntgendiffractie. Vergeleken met 2-oxazolinen en 2-oxazinen worden de alleenstaande paren
op het imino-ether-zuurstofatoom in een conformatie buiten het vlak geforceerd, waardoor zuurstof-naar-imine-conjugatie in de zevenledige grondtoestand werd voorkomen. Om tot een
reactieve conformatie te komen, moet een aanzienlijke ringspanning worden geïntroduceerd, die de vereiste energie sterk beïnvloedt om een redelijke overgangstoestand te bereiken waarin een significant 'amidebinding' karakter aanwezig kan zijn (een planarisatie rondom het zuurstofatoom vereist). Deze planarisering van de imino-ether rest is een gegeven in de grondtoestanden van 2-oxazinen en 2-oxazolinen, maar is volledig afwezig in de gespannen 2-
oxazepinen. Het zou zeer interessant zijn om in de toekomst de materiaaleigenschappen van poly(2-oxazepine) te bestuderen en deze te vergelijken met equivalente poly(2-oxazoline) en poly(2-oxazine). Bovendien zouden copolymerisaties tussen 2-oxazoline of 2-oxazine met 2-
oxazepines ook zeer interessant zijn. Dit zou verder licht kunnen werpen op het belang van de door conformatie geïnduceerde sterische hindering.
Referenties
(1) Gress, A.; Völkel, A.; Schlaad, H. Thio-Click Modification of poly[2-(3-Butenyl)-2-Oxazoline].
Macromolecules 2007, 40 (22), 7928–7933 DOI: 10.1021/ma071357r.
(2) Bouten, P. J. M.; Hertsen, D.; Vergaelen, M.; Monnery, B. D.; Catak, S.; Van Hest, J. C. M.; Van
Speybroeck, V.; Hoogenboom, R. Synthesis of poly(2-Oxazoline)s with Side Chain Methyl Ester
Functionalities: Detailed Understanding of Living Copolymerization Behavior of Methyl Ester Containing
Monomers with 2-Alkyl-2-Oxazolines. J. Polym. Sci. Part A Polym. Chem. 2015, 53 (22), 2649–2661
DOI: 10.1002/pola.27733.
(3) Puskas, J. E.; McAuley, K. B.; Chan, S. W. P. Fundamental Aspects of Measuring Copolymerization
Reactivity Ratios Using Real-Time FTIR Monitoring. Macromol. Symp. 2006, 243 (1), 46–52 DOI:
10.1002/masy.200651105.
(4) Dargaville, T. R.; Lava, K.; Verbraeken, B.; Hoogenboom, R. Unexpected Switching of the Photogelation
Chemistry When Cross-Linking Poly(2-Oxazoline) Copolymers. Macromolecules 2016, 49 (13), 4774–
4783 DOI: 10.1021/acs.macromol.6b00167.
(5) Kalaoglu-Altan, O. I.; Verbraeken, B.; Lava, K.; Gevrek, T. N.; Sanyal, R.; Dargaville, T.; De Clerck, K.;
Hoogenboom, R.; Sanyal, A. Multireactive Poly(2-Oxazoline) Nanofibers through Electrospinning with
Crosslinking on the Fly. ACS Macro Lett. 2016, 5 (6), 676–681 DOI: 10.1021/acsmacrolett.6b00188.
(6) Filippov, S. K.; Verbraeken, B.; Konarev, P. V.; Svergun, D. I.; Angelov, B.; Vishnevetskaya, N. S.;
Papadakis, C. M.; Rogers, S.; Radulescu, A.; Courtin, T.; Martins, J. C.; Starovoytova, L.; Hruby, M.;
Stepanek, P.; Kravchenko, V. S.; Potemkin, I. I.; Hoogenboom, R. Block and Gradient Copoly(2-
Oxazoline) Micelles: Strikingly Different on the Inside. J. Phys. Chem. Lett. 2017, 8 (16), 3800–3804
DOI: 10.1021/acs.jpclett.7b01588.
(7) Saegusa, T.; Kobayashi, S.; Nagura, Y. Isomerization Polymerization of 1,3-Oxazine. II. Kinetic Studies
of the Ring-Opening Isomerization Polymerization of Unsubstituted 5,6-Dihydro-4H-1,3-Oxazine.
Macromolecules 1974, 7 (3), 265–272 DOI: 10.1021/ma60039a003.
(8) Hoogenboom, R.; Verbraeken, B. Poly(cyclic Imino Ether)s. WO2017EP66489, 2018.
(9) Petersson, M. J.; Jenkins, I. D.; Loughlin, W. A. The Use of Phosphonium Anhydrides for the Synthesis
of 2-Oxazolines{,} 2-Thiazolines and 2-Dihydrooxazine under Mild Conditions. Org. Biomol. Chem.
2009, 7 (4), 739–746 DOI: 10.1039/B818310D.
(10) Pouliot, M.-F.; Angers, L.; Hamel, J.-D.; Paquin, J.-F. Synthesis of 2-Oxazolines and Related NContaining Heterocycles Using [Et2NSF2]BF4 as a Cyclodehydration Agent. Tetrahedron Lett. 2012, 53
(32), 4121–4123 DOI: https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2012.05.130.
(11) Reddy, D. N.; Thirupathi, R.; Tumminakatti, S.; Prabhakaran, E. N. A Method for Stabilizing the Cis
Prolyl Peptide Bond: Influence of an Unusual N→π∗ Interaction in 1,3-Oxazine and 1,3-Thiazine
Containing Peptidomimetics. Tetrahedron Lett. 2012, 53 (33), 4413–4417 DOI:
https://doi.org/10.1016/j.tetlet.2012.06.031.
(12) Schweiker, S. S.; Loughlin, W. A.; Lohning, A. S.; Petersson, M. J.; Jenkins, I. D. Synthesis, Screening
and Docking of Small Heterocycles as Glycogen Phosphorylase Inhibitors. Eur. J. Med. Chem. 2014, 84,
584–594 DOI: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2014.07.063.
(13) Alhalib, A.; Kamouka, S.; Moran, W. J. Iodoarene-Catalyzed Cyclizations of Unsaturated Amides. Org.
Lett. 2015, 17 (6), 1453–1456 DOI: 10.1021/acs.orglett.5b00333.
(14) Mollo, M. C.; Orelli, L. R. Microwave-Assisted Synthesis of 2-Aryl-2-Oxazolines, 5,6-Dihydro-4H-1,3-
Oxazines, and 4,5,6,7-Tetrahydro-1,3-Oxazepines. Org. Lett. 2016, 18 (23), 6116–6119 DOI:
10.1021/acs.orglett.6b03122.