Glucocorticoiden zijn sterke anti-inflammatoire geneesmiddelen gebruikt in vele ziekten, maar hebben ernstige bijwerkingen. De glucocorticoid receptor (GR) is een transcriptiefactor en de meeste bijwerkingen zijn een gevolg van activering van metabole GR doelwitgenen door GR dimeren of oligomeren. De anti-inflammatoire effecten verlopen via repressie van pro-inflammatoire transcriptiefactoren door de geactiveerde GR. Selective GR Activators or Modulators (SEGRAMs) zijn GR liganden met intacte repressie, maar verminderde GR doelwitgen activering. SEGRAMs zijn anti-inflammatoir met minder bijwerkingen. Hoe de GR oligomeriseert en hoe GR liganden hun specifieke balans tussen repressie en gen activering induceren is onduidelijk. In dit project maken we duizenden GR mutanten die we testen in combinatie met verschillende GR liganden in verschillende relevante testen voor repressie en gen activering. We modelleren de effecten van de mutaties op de GR structuur en testen de effecten van interessante mutanten op GR oligomerisatie, GR-eiwit interacties en GR anti-inflammatoire functies. Dit toont ons in detail hoe GR liganden hun specifiek gen activering/repressie profiel induceren en kan leiden tot betere GR liganden zonder bijwerkingen.