De mu-opioïde receptor (MOR) speelt een cruciale rol bij pijnbestrijding, maar is ook gelinkt aan verslaving en ademhalingsdepressie. Op zoek naar veiligere pijnstillers, maar ook naar betere antidota bij overdoses, wordt onderzoek gedaan naar manieren om MOR beter te begrijpen en te manipuleren. Een recente doorbraak betreft het gebruik van covalente liganden om gewijzigde (bv. langduriger) effecten te creëren. Deze liganden kunnen onomkeerbaar binden aan de receptor, waardoor MOR-activiteit wordt verlengd/langdurig geblokkeerd en de noodzaak voor frequente dosering mogelijk vermindert. Via furaanoxidatie getriggerde crosslink chemie, beoogt dit project het rationele ontwerp van een reeks covalente liganden voor MOR en verwante opioïde receptoren. Concreet zal een furaan-bevattend aminozuur ingebouwd worden in gekende peptide- of eiwitliganden (nanobody) voor MOR, en zal een furaangroep ingebouwd worden in 'nitazenes', zeer krachtige MOR agonisten, met als doel het genereren van kleine molecule agonisten die covalent binden aan MOR. Deze nieuwe middelen zullen worden beoordeeld op hun crosslinkpotentieel via massaspectrometrie en zullen uitgebreid worden gekarakteriseerd via cel-gebaseerde assays. Tenslotte zullen ze gebruikt worden als innovatieve flowcytometrie-gebaseerde screeningstrategie voor opioïden in biologische matrices. Samen zal dit onze kennis van MOR vergroten, wat cruciaal is voor de ontwikkeling van betere opioïden.