Erfelijke netvliesaandoeningen (IRD's) zijn een groep aandoeningen met een prevalentie van ongeveer 1 op 3.000 mensen, goed voor ongeveer 200.000 patiënten binnen de Europese Unie. Vanwege de complexiteit van het visuele systeem, worden enkele honderden eiwitten uniek tot expressie gebracht in het netvlies, en IRD is geassocieerd met mutaties in meer dan 200 verschillende genen. In het afgelopen decennium hebben specifieke voordelen van het oog dit orgaan op de voorgrond van gentherapeutische ontwikkeling geplaatst, inclusief gentherapie met behulp van virale vectoren voor de overdracht van correcte cDNA-kopieën van gemuteerde genen. Recent succes in klinische onderzoeken hebben het nut van gen therapieën aangetoond bij de behandeling van IRD's en patiënten in heel Europa wachten nu op genspecifieke benaderingen voor elk genetisch subtype van IRD. Voor patiënten met mutaties in grote genen, waaronder twee genen die het vaakst zijn gemuteerd in IRD, namelijk EYS en USH2A, wordt klinische vertaling belemmerd door de beperkte laadcapaciteit van adeno-geassocieerd virus (AAV) -vectoren, de huidige voorkeursvector bij retinale gentherapie. Het doel van ons voorstel is om deze beperking op twee manieren aan te pakken. Eerst zullen we alternatieve therapeutisch middelen ontwikkelen, voor genoombewerking met behulp van state-of-the-art methoden zoals AON-gebaseerde splitsing modulatie, PRIME-editing en nieuw geïdentificeerde Cas-eiwitvarianten. Ten tweede zullen we de toedieningssystemen optimaliseren die een optimale aflevering EYS- en USH2A-coderingssequenties naar het netvlies kunnen garanderen, inclusief een inteïne-gebaseerde meervoudige AAV-benadering, nieuw geïdentificeerde adenovirale vectoren en de nieuwste versies van nanodeeltjes. Om zo dicht mogelijk bij de patiëntenpopulatie te blijven, zullen we gebruik maken van patient specifieke cellulaire modelsystemen, gevestigde cellijnen en retinale organoïden van geïnduceerde pluripotente stamcellen. Waar nodig en gerechtvaardigd zullen we in vivo ook de zebravis en het varken inzetten als twee systemen die relevant zijn voor ziektepathologie. Een nauwe band met patiënten organisaties zal zorgen voor de verspreiding van de resultaten om de bekendheid hiervan te vergroten voor patiënten met EYS- en USH2A-mutaties. Een succesvol resultaat van GET-READY zal de ontwikkeling van nieuwe behandelingen aanzienlijk bevorderen, en bijgevolg bijdragen tot het verbeteren van de levenskwaliteit van deze patiënten en de sociaaleconomische last als gevolg van progressief verlies van het gezichtsvermogen verminderen.