Type 1 diabetes mellitus is een chronische, metabole auto-immuunziekte die ontstaat door de vernietiging van β-cellen in de pancreas, hetgeen resulteert in een absoluut tekort van het hormoon insuline (d.w.z. weinig tot geen insulineproductie) met hierdoor een verstoorde regeling van de bloedsuikerspiegel. Door hun uitdagende glycemische toestand ondervinden personen met type 1 diabetes een aanzienlijke impact op hun dagelijks leven en een verminderde levenskwaliteit. In hoofdstuk I wordt dit onderzoek grondig geïntroduceerd.

Dit doctoraatsonderzoek richt zich op drie hoofdconcepten met betrekking tot type 1 diabetes management. Het eerste concept is glycemische controle. Het handhaven van een normale bloedsuikerspiegel is cruciaal om het ontwikkelen van diabetische complicaties te vermijden of uit te stellen. HbA1_c wordt reeds lang beschouwd als de gouden standaard voor het evalueren van glycemische controle. Echter, tegenwoordig is continue glucosemonitoring (CGM) beschikbaar in de klinische praktijk en volledig terugbetaald voor alle personen met type 1 diabetes in België. Een onderhuidse sensor kan nu gedurende de hele dag de interstitiële glucosespiegels meten, hetgeen een ware revolutie betekende in het glycemisch management. Ten tweede richt ons onderzoek zich op cardiovasculaire (CV) gezondheid. Ondanks de vooruitgang in de zorg voor type 1 diabetes (technologische vooruitgang, beter management van risicofactoren, …), hebben personen met type 1 diabetes nog steeds een verhoogd CV risico in vergelijking met leeftijdsgenoten zonder diabetes. De belangrijkste doodsoorzaak bij type 1 diabetes is hart- en vaatziekten, maar er is geen consensus rond een optimale screeningsstrategie hiervoor. Arteriële stijfheid zou een waardevol surrogaat eindpunt kunnen zijn voor CV lijden en helpen bij het opsporen van vroegtijdige veroudering van de bloedvaten. De carotis-femorale polsgolfsnelheid (cf-PWV) is de gouden standaard voor de evaluatie van arteriële stijfheid en toonde reeds prognostische waarde voor CV lijden en mortaliteit in de algemene bevolking. Een derde concept is fysieke activiteit (FA), hetgeen een belangrijke rol kan spelen in de behandeling van type 1 diabetes. Longitudinale en interventiestudies hebben aangetoond dat fysiek actieve patiënten minder CV risicofactoren, minder diabetes-gerelateerde complicaties, een beter welzijn en een langere levensduur vertonen. Schommelingen in de bloedsuikerspiegel (hypo- en hyperglycemie) door fysieke activiteit weerhouden echter veel personen met type 1 diabetes om fysiek actief te zijn.

De overkoepelende doelstelling van dit proefschrift was meer inzicht verwerven in glycemische controle en arteriële stijfheid, om respectievelijk het glycemisch management (in het bijzonder rond fysieke activiteit) te verbeteren en CV risicostratificatie te verfijnen.

Het eerste specifieke doel was ons inzicht te vergroten in glycemische controle en de toegevoegde waarde van nieuwe CGM-parameters voor het klinisch management te onderzoeken, en de mogelijke bijdrage ervan in de voorspelling van vasculaire complicaties.

In hoofdstuk II onderzochten we belangrijke CGM-parameters die momenteel worden gebruikt in het dagelijks management van type 1 diabetes (tijd binnen doelbereik of ‘time in range’ (TIR) en variatiecoëfficiënt (CV%)), in bijna 100 patiënten (CARDIA 1.0-studie). De toegevoegde waarde, het onderlinge verband en de interpretatieve waarde van deze CGM-parameters werden onderzocht bij de patiënten die gestratificeerd waren volgens hun HbA1_c-waarde. We bevestigden de tekortkomingen van HbA1_c en toonden aan dat TIR en CV% waardevolle aanvullingen zijn om respectievelijk glycemische controle en variabiliteit te weerspiegelen. TIR en CV% waren gerelateerd aan klinisch belangrijke situaties, waarbij TIR vooral afhankelijk is van hyperglycemie en CV% het risico van hypoglycemie weerspiegelt. Er is echter een kritische benadering vereist bij hun individuele interpretatie en toepasbaarheid. Net als HbA1_c, kan TIR niet worden gebruikt als enige maat voor glycemische controle, aangezien het geen informatie over hypoglycemie biedt. De klinische betekenis van CV% moet zorgvuldig worden beschouwd. Bovendien leek de relatie tussen TIR en CV% af te hangen van de individuele patiënt, waarbij CV% over het algemeen minder klinisch relevante informatie bood bij proefpersonen met een ongunstige glycemische controle (i.e., hoog HbA1_c).

Wat betreft de mogelijke rol van CGM-parameters in het voorspellen van complicaties, onderzochten we in hoofdstuk IV de relatie tussen verschillende CGM-parameters (TIR, tijd boven doelbereik, tijd onder doelbereik, glycemische variabiliteit) en arteriële stijfheid in een cohort van 54 patiënten (CARDIA 2.0-studie). Terwijl cf-PWV wel geassocieerd was met HbA1_c, werd er géén verband gevonden met CGM-parameters. We concludeerden dat HbA1_c waardevol blijft bij het inschatten van het risico voor diabetische complicaties naast andere parameters voor glycemische controle zoals TIR, m.a.w. dat deze parameters elkaar dienen aan te vullen en niet vervangen.

Het tweede doel was onderzoeken hoe het gesteld was met arteriële stijfheid (gemeten met cf-PWV) als een biomarker die kan bijdragen tot een betere CV risicostratificatie in personen met type 1 diabetes, alsook de mogelijke determinanten van arteriële stijfheid in type 1 diabetes.

In hoofdstuk III evalueerden we cf-PWV bij 54 patiënten met langdurige type 1 diabetes en nog steeds vrij van gekend CV lijden (CARDIA 2.0-studie). Bovendien werd cf-PWV vergeleken met andere CV risico-evaluatietools die in type 1 diabetes worden gebruikt. We vonden dat een aanzienlijk deel (24%) van de patiënten vroegtijdige arteriële verstijving vertoonde, hetgeen bovendien sterk geassocieerd was met de STENO-risicoscore voor toekomstige CV events. Belangrijk is echter ook dat we aanzienlijke heterogeniteit vaststelden in arteriële stijfheid, STENO-score en aldus in CV risico, en we vonden verschillen in risicocategorisering tussen de STENO-score en de criteria van de European Society of Cardiology (ESC). We benadrukten zo de noodzaak om CV risicostratificatie in type 1 diabetes verder te verfijnen, en besloten dat toekomstige studies dienen te onderzoeken of het evalueren van arteriële stijfheid in de klinische praktijk moet worden toegepast.

In hoofdstuk IV werden in dezelfde cohort (CARDIA 2.0-studie) determinanten van arteriële stijfheid onderzocht, o.a. traditionele CV risicofactoren en verschillende kortetermijn- en langetermijnparameters van glycemische controle en glycatie. In deze patiëntengroep met lange ziekteduur maar zonder gekend CV lijden was glycemische controle over lange termijn (weerspiegeld door het huidige en gemiddelde HbA1_c over 10 jaar), een belangrijke voorspeller van arteriële stijfheid, naast de traditionele CV risicofactoren leeftijd en bloeddruk, alsook ziekteduur. We toonden zo dus het belang aan van vroege en aanhoudende goede glycemische controle om vroegtijdig CV lijden bij personen met type 1 diabetes te voorkomen.

In hoofdstuk V toonden we aan dat meer FA en minder sedentair gedrag geassocieerd waren met een lagere arteriële stijfheid, en dat VO_2max onafhankelijk geassocieerd was met cf-PWV in het multivariate model in hoofdstuk IV. Voorts was PA gunstig geassocieerd met langetermijn glycemische controle, lichaamssamenstelling en geschatte insulinegevoeligheid. Regelmatige PA en beperking van sedentair gedrag lijken dus van belang om de metabole en CV gezondheid in deze populatie te verbeteren. We bevolen ook aan dat toekomstige longitudinale studies de interacties tussen – en mogelijke synergetische effecten van – PA, lichaamssamenstelling en insulinegevoeligheid verder dienen te onderzoeken.

Het derde doel was meer inzicht in de glycemische effecten van postprandiale fysieke inspanning bij personen met type 1 diabetes te verwerven.

Hoofdstuk VI beschrijft het eerste literatuuroverzicht die we uitvoerden rond de glycemische effecten van postprandiale inspanning bij volwassenen met type 1 diabetes, waarin 20 studies werden geïncludeerd. Er werd aangetoond dat de bloedglucose tijdens alle modaliteiten daalt: absolute dalingen tussen 2-5 mmol/L voor continue matig-intense inspanning, 3-8 mmol/L bij continue hoog-intense inspanning, 2-4 mmol/L bij intermittent zeer hoog-intense inspanning, en 2-3 mmol/L bij hoog-intense intervalinspanning, hetgeen klinisch belangrijke dalingen zijn. Deze daling was schijnbaar niet gerelateerd aan de omvang van de bolus insulineverlaging vóór de inspanning, maar afhankelijk van de duur en intensiteit van de inspanning. Daarom bevolen we aan dat personen met type 1 diabetes die postprandiaal sporten de insulinebolus vóór de maaltijd aanzienlijk dienen te verminderen om acute hypoglycemie te voorkomen, waarbij de omvang van deze reductie eveneens afhangt van de duur en intensiteit van de inspanning. Er moet ook rekening worden gehouden met de bloedglucose vóór en de timing van de inspanning om hyperglycemie rond de inspanning te voorkomen. Aandachtigheid blijft geboden voor late hypoglycemie in de uren en nacht na de inspanning.

In hoofdstuk VII voerden we een gerandomiseerde gecontroleerde cross-overstudie uit (CARDIA 2.1-studie) om meer inzicht te krijgen in de precieze impact van postprandiale fysieke inspanning en zo het glycemisch management rond FA (voor, tijdens en na) verder te verbeteren. We onderzochten de effecten van controle (rust), wandelen, continue inspanning of intervalinspanning een uur na de maaltijd, op de bloedglucose en CGM-parameters tijdens en tot 24 uur na inspanning. We vonden dat alle modaliteiten effectief en veilig waren als de nodige voorzorgsmaatregelen werden genomen (i.e., reductie insulinebolus), aangezien inspanning de postprandiale glucose-excursies verlaagde en een consistente en klinisch relevante bloedglucosedaling veroorzaakte, zonder hypoglycemie tijdens of kort na de inspanning. We stelden echter ook twee belangrijke problemen vast die volgens ons de resterende uitdagingen zijn bij postprandiale fysieke inspanning: subacute hyperglycemie kort na de inspanning en nachtelijke hypoglycemie.

Samenvattend betekenen de bevindingen van deze thesis belangrijke stappen om bij te dragen aan een betere diabetescontrole en CV gezondheid, waardoor de levenskwaliteit verbetert en het risico voor vroegtijdige CV morbiditeit en sterfte kan verminderen in personen met type 1 diabetes.