In plaats van epitheliale-mesenchymale transitie (EMT), wordt nu epitheliale-mesenchymale plasticiteit (EMP) naar voorgeschoven als mogelijke oorzaak van metastase. Ons huidige begrip van EMP is onderhevig aan bias door eerdere studies die focusten op EMT geïnduceerd door TGFβ1 of een beperkte set van EMT-transcriptie factoren. Om de rol van EMP in kanker beter te begrijpen ontwikkelden wij een nieuwe methode, zonder bias, om EMP-gerelateerde genen te detecteren. Met deze nieuwe methode detecteerden we 187 EMP-gerelateerde genen. Nu hebben we toegang tot gearchiveerd tumormateriaal en bijhorende scRNA-seq data van gepaard gezond en tumorweefsel van 63 patiënten met colorectale kanker. We zullen de interactie tussen EMP en de tumor micro-omgeving onderzoeken door het combineren van spatiale informatie van multiplex kleuringen, scRNA-seq data, computermodellen, en in vitro validatie. Het tweede werkpakket focust op de rol van niet-canonieke STAT1 signalisatie in EMP. Doelwitgenen van het U-ISGF3 complex, dat bestaat uit ongefosforyleerd STAT1, STAT2, en IRF9, zijn sterk aangerijkt in onze set van EMP-gerelateerde genen. Experimentele data van EMT-modellen in colorectale kankercellijnen ondersteunt de rol van U-ISGF3 in EMP. We zullen onderzoeken wat het effect is U-ISGF3 signalisatie op EMP en de functionele gevolgen in colorectale kanker. Ten slotte zullen we het werkingsmechanisme van CDK8-inhibitoren, die zowel U-ISGF3 signalisatie als EMP/EMT blokkeren, onderzoeken.