Marfan syndroom (MFS) is een zeldzame genetische ziekte, met een geschatte prevalentie van 1: 5.000 - 1: 10.000, veroorzaakt door mutaties in FBN1, het gen dat codeert voor fibrilline-11. MFS is een bindweefselaandoening met een spectrum van symptomen waarbij het oculaire, skeletale en cardiovasculaire systeem betrokken is. Dit laatste is de belangrijkste bron van morbiditeit en mortaliteit geassocieerd met MFS, als gevolg van progressieve dilatatie van de aorta leidend tot potentieel aneurysma, dissectie en breuk, evenals hartklepaandoening. Er zijn ook aanwijzingen voor een verminderde myocardfunctie en een verhoogd risico op aritmieën die mogelijk kunnen leiden tot plotselinge hartdood2. Aangezien er geen definitieve genezing bestaat, is de huidige behandeling van MFS-patiënten beperkt tot ondersteunende zorg om cardiovasculaire complicaties te minimaliseren (voornamelijk door de toediening van β-adrenerge receptorblokkers om de groei van de aortawortel te vertragen) en, indien geïndiceerd, chirurgische aortawortelvervanging. Het verbeteren van de resultaten vereist een meer gerichte, ziekte- en patiëntspecifieke behandeling en een verbeterde risicoschatting ten tijde van de diagnose, wat de noodzaak van een persoonlijker aanpak van de behandeling van de ziekte onderstreept. Het is belangrijk om MFS in een zo vroeg mogelijk stadium correct te diagnosticeren, om te profiteren van een optimale behandeling om de ontwikkeling van mogelijk levensbedreigende complicaties te voorkomen. De diagnose van MFS kan echter zeer uitdagend zijn, vooral in deze vroege stadia, omdat het syndroom een ​​breed spectrum van potentiële presentaties omvat, waarvan sommige kunnen worden veroorzaakt door verwante stoornissen die een ander klinisch verloop van de actie vereisen. FBN1-genetische tests zijn recentelijk veel breder beschikbaar geworden dankzij de verbeterde technologische mogelijkheden die gepaard gaan met lagere kosten, waardoor de drempel voor klinische genetische evaluatie van potentiële MFS-patiënten daalt. Dit heeft geleid tot een verhoogde frequentie van detectie van nieuwe FBN1-varianten met onbekende significantie (VUS), die noch als goedaardig of pathogeen kunnen worden geclassificeerd volgens de nieuwe richtlijnen van het American College of Medical Genetics and Genomics3. De huidige classificatie van nieuwe FBN1-varianten is gebaseerd op een beoordeling per geval van beschikbare achtergrondinformatie in combinatie met voorspellingen die zijn afgeleid van bestaande databases. Onvoldoende gegevens en het ontbreken van een geschikt biologisch model voor functionele validatie leidt vaak tot VUS-classificatie (tot 30% van de varianten geanalyseerd in het klinische laboratorium van prof. De Backer).