Project

Studie van de in vivo humane signaaltransductiewegen leidend naar activering van inflammasomen door gebruik te maken van gehumaniseerde muismodellen

Looptijd
01-11-2020 → Lopend
Financiering
Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek - Vlaanderen (FWO)
Mandaathouder
Onderzoeksdisciplines
  • Natural sciences
    • Infectious diseases
    • Cell signaling
    • Genetics
  • Medical and health sciences
    • Inflammation
    • Innate immunity
 
Projectomschrijving

Inflammasomen zijn eiwitcomplexen die krachtige pro-inflammatoire responsen veroorzaken na het detecteren van microbiële of gastheer-intrinsieke stress signalen. Waarnemingen in patiënten en in menselijke cellijnen evenals experimenten in muizen doen vermoeden dat inflammasomen betrokken zijn bij tal van ziekten, waaronder sepsis en infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Daarom is er een aanzienlijke interesse om activering van inflammasomen therapeutisch af te remmen bij deze ziekten. Echter, de door lipopolysaccharide (LPS) geïnduceerde inflammasoom activering die bijdraagt aan bacteriële sepsis werkt anders bij mensen in vergelijking met muizen, en het modelleren van HIV infectie in muizen is niet mogelijk vanwege het humane tropisme van HIV. Daarom zal ik in dit project de rol van inflammasoom activering bij LPS-geïnduceerde toxiciteit en bij HIV infectie onderzoeken door middel van immuundeficiënte muizen die werden ‘gehumaniseerd’ door reconstitutie met menselijke stamcellen uit navelstrengbloed. Op deze manier, door mutaties in te brengen in de menselijke donor stamcellen met behulp van Crispr/Cas9-technologie, zal ik gehumaniseerde muizen maken die ofwel wildtype ofwel inflammasoom-deficiënte menselijke immuunsystemen dragen. Door deze gehumaniseerde muizen te confronteren met LPS of een HIV infectie zal ik experimenteel nagaan hoe inflammasomen reageren op deze stress signalen in de context van een in vivo menselijk immuunsysteem.