Anti-infective resistance is a serious global healthcare issue, calling for the development of compounds with a novel mode of action. An interdisciplinary approach will afford potent and selective inhibitors of the underexplored methylerythritol phosphate pathway, a rich source of targets that are essential for medically relevant pathogens such as the causative agents of malaria and tuberculosis. The discovery of anti-infective agents requires a highly interdisciplinary approach.

A lack of a coherent training on the fundamental aspects and design principles encompassing all relevant disciplines delays the discovery and optimisation of urgently needed candidates for commercial development. This network aims to train the next generation of scientists with cutting-edge interdisciplinary skills in the discovery of new anti-infective agents through a an innovative training programme, setting the stage for the discovery of urgently needed anti-infectives with an unprecedented mechanism of action, as a springboard for translational research and industrial applications.

There is a natural progression in both the training and research programme from (i) structural biology of the target enzymes, via (ii) the design and synthesis of inhibitors to (iii) fragment screening as well as multiparameter optimisation including cell-based testing and profiling with chemical proteomics.

This network unites leading experts with complementary expertise in anti-infective agents from across Europe and comprises 17 partners in total: 11 academic partners and 6 non-academic partners from 8 countries, including 3 SMEs (1 designing screening libraries, 1 using chemical proteomics for target identification/deconvolution and the study of resistance formation and 1 developing bioinformatics tools for drug discovery), 1 large pharmaceutical company and 2 charities focussing on neglected diseases and promoting science to the general audience.

Fosmidomycine is een klein, polair molecuul dat een krachtige remmer van DXR is, maar geen significante antibacteriële activiteit heeft. Om dit probleem aan te pakken, willen we prodrugs ontwikkelen door fosmidomycine (analogen) om te zetten in hydrofobe fosfonaatprodrugs. Verwacht wordt dat dit niet alleen de opname in bacteriën zal verbeteren (door passieve diffusie), maar ook de orale biologische beschikbaarheid (een ander knelpunt bij het gebruik van fosmidomycine). Na omzetting in bacteriële cellen in het moedergeneesmiddel zal de groei van pathogenen worden gestopt door remming van DXR, naar analogie met zeer succesvolle antivirale geneesmiddelen. We zullen een reeks fosmidomycine-prodrugs en chemische probes voor ESR12 synthetiseren en deze testen tegen relevante pathogenen. We zullen bijwerkingen of toxiciteit van de prodruggroep na vrijgave van het oorspronkelijke medicijn vermijden. Bovendien zal de ESR ook betrokken zijn bij de optimalisatie van geselecteerde fragmenttreffers die zijn geïdentificeerd voor andere enzymen die betrokken zijn bij de MEP-route. ​