Project

Innovatie in farmaceutische smeltgranulatie

Looptijd
01-01-2013 → 30-09-2016
Financiering
Gewestelijke en gemeenschapsmiddelen: IWT/VLAIO
Mandaathouder
Onderzoeksdisciplines
  • Medical and health sciences
    • Biomarker discovery and evaluation
    • Drug discovery and development
    • Medicinal products
    • Pharmaceutics
    • Pharmacognosy and phytochemistry
    • Pharmacology
    • Pharmacotherapy
    • Toxicology and toxinology
    • Other pharmaceutical sciences
Trefwoorden
smeltgranulatie vetzuurmatrix matrix vormers
 
Projectomschrijving

De farmaceutische industrie wil de omslag maken van batch productie naar continue productie van geneesmiddelen. Dit biedt tal van voordelen aangezien het proces voortdurend onder controle wordt gehouden wat de gewenste kwaliteit van het eind product garandeert. Dit kan enkel tot stand worden gebracht wanneer men een grondig inzicht heeft in het proces en in het gedrag van de formulatie. Dit laat toe om afwijkingen in het proces zeer snel te detecteren en de nodige proces parameters real-time bij te sturen. Twinscrew smeltgranulatie (TS SG) is een waardevolle en veelbelovende techniek voor de farmaceutische industrie door zijn talrijke applicaties en voordelen ten opzichte van andere technieken (zoals batchgewijze smeltgranulatie, continue natte granulatie, droge granulatie). Toch is deze techniek nog steeds niet vaak gebruikt en is het mechanisme nog een groot vraagteken. Het is daarom belangrijk om het continue smeltgranulatieproces te onderzoeken vooraleer quality-by-design en strategische process-analyse methoden kunnen geimplenteerd worden. In hoofdstuk 3 werd aangetoond dat cafeïne anhydraat een polymorf verandering ondergaat tijdens TS SG. Dit werd bevorderd door de concentratie aan binder en/of the smeltgranulatie temperatuur. De resultaten demonstreerden dat in-line Raman monitoring zeer nuttig was om deze polymorf transitie te volgen tijdens het proces. Alsook werd een correlatie gevonden tussen deze Raman spectra en de spectra verworven tijdens de reologische temperatuur experimenten. De polymorf verandering van cafeïne kon met beide technieken in dezelfde temperatuursrange worden gedetecteerd. Dit bewees dat de plaat-plaat reometer en het twin-screw smeltgranulatieproces enigzins gelijkenissen vertoonden voor de geteste parameters. De raman spectra, DSC analyse en FTIR resultaten toonden de verandering aan van cafeïne vorm I naar vorm II bij 120 C voor formulatie C1, en bij 110 C voor mengsel C2. Deze overgang was al te zien tussen 40 en 60 C voor mengsels C3 tot C6. Deze polymorf verandering verbeterde de granulatie-efficientie aangezien vorm I meer plastische eigenschappen vertoont in vergelijking met de stabiele vorm II. Het uitvoeren van in situ FTIR tijdens de reologische experimenten liet toe om de chemische eigenschappen van het mengsel te bestuderen terwijl een specifieke kracht op het materiaal werd uitgeoefend. Dit bleek zeer relevant te zijn om inzicht te verwerven in het gedrag van het mengsel tijdens continue smeltgranulatie. In hoofdstuk 4 werd gebruik gemaakt van de combinatie van DSC, reologie en microscopische beelden om het granulatiemechanisme tijdens continue smeltgranulatie te ontrafelen van een onmengbaar mengsel van geneesmiddel en binder, zijnde Solupusr en cafeïne. Tijdens de DSC analyse van de granulaten werd een dubbele glastransitietemperatuur ontdekt. Tijdens de reologische experimenten werd een duidelijke piek gezien in de tan(d) curve wat bewees dat de binder zich als een afzonderlijke fase gedroeg en dus gemakkelijk kon verspreiden over de vaste geneesmiddeldeeltjes. Daarom werd verondersteld dat het immersiemechanisme optrad tijdens de nucleatiestap tijdens continue smeltgranulatie en werd opgevolgd door een distributiestap. Tijdens de distributiestap werd een zeer dun binderlaagje gevormd over de vaste geneesmiddeldeeltjes waarbij de mobiliteit ervan beperkt werd. Hierover werd dan een volgend laagje gevormd door de overige polymeerketens waarbij de beweegbaarheid van de ketens hoger was. De NIR beelden, de waarden van het draaimoment van de motor van het toestel en de vorm en grootte van de granulaten toonden aan dat de hoger genoemde tweede laag tot stand kwam bij een binder concentratie van 15% (w/w) Soluplusr. Wanneer 20% Soluplusr of meer werd gebruikt nam de dikte van deze laag toe waardoor de eigenschappen van de gevormde granulaten ook veranderden. De granulaten gevormd uit een mengsel met 20% Soluplus of hoger, werden kleiner en sferischer in functie van temperatuur. Wanneer minder binder werd gebruikt werden grotere en meer naaldvormige granulaten gevormd bij stijgende granulatietemperatuur. Het was duidelijk dat de granulaateigenschappen sterk beïnvloed werden door de mate en efficiëntie van de binderdistributie. De combinatie van de gebruikte technieken was verdienstelijk om inzicht te krijgen in de granulaatvorming afhankelijk van proces temperatuur en binder concentratie voor een onmengbaar API/binder mengsel. Hoofdstuk 5 toonde aan dat het gebruik van een reometer het onderscheid kon maken tussen verschillende granulatie-mechanismen. De reologische analyse van het mengbaar mengsel MPT/Soluplusr vertoonde geen duidelijke piek, maar eerder een hogere en bredere tan(d) curve. Dit werd veroorzaakt door het weekmakend effect dat MPT heeft op de binder en door de waterstofbruggen die tussen beiden werden gevormd. Voorgaand genoemde feiten verhinderden een goede distributie van de binder waardoor ook minder wrijving optrad tussen de polymeerketens en dus geen piek kon worden waargenomen in de tan(d) curve. Deze resultaten toonden aan dat de distributiestap, die normaal de immersiestap opvolgt, werd verhinderd bij smeltgranulatie van een mengbare formulatie. Daarom werd geen continue binder-film gevormd over de geneesmiddeldeeltjes (wat het geval was bij een onmengbaar systeem), maar de binder werd daarentegen ongelijkmatig verdeeld resulterend in een lage spreidingsefficiëntie van de binder. Dit bepaalde bijgevolg ook de invloed die temperatuur en binder concentratie hadden op de granulaatvorming. Door de beperkte spreiding van de binder werden granulaten gevormd waarbij het API inhomogeen verdeeld zat binnen een granulaat, maar ook tussen de verschillende granulaatfracties. Wanneer weinig binder gebruikt werd om te granuleren kwam granulaatgroei tot stand door kleinere nuclei als het ware samen te ’neden’ Een hogere binderconcentratie daarentegen, zorgde onmiddellijk voor de productie van grotere nuclei. Hoge granulatietemperaturen vernauwden het onderling verschil in granulaatgrootte en reduceerden de fractie te grote granulaten. Dit onderzoek toonde aan dat het granulaatmechanisme verschillend is voor een mengbaar en een onmengbaar systeem wat te wijten is aan de verschillende geneesmiddel-binder interacties. Daarom is het belangrijk om beide formulaties anders te gaan interpreteren. In hoofdstuk 6 werd onderzocht wat de invloed is van variërende proces- en formulatieparameters op de voorheen ontrafelde granulatiemechanismen en hoe dit de granulaat- en tablet eigenschappen beïnvloedt. Wanneer geneesmiddel en binder met elkaar mengbaar waren, had het API een weekmakend effect op de binder waardoor de maximaal mogelijke granulatietemperatuur gelimiteerd was. Voor deze mengsels kwam granulaatgroei tot stand door de nuclei als het ware samen te kneden en bijgevolg was de mate van de schroefvulling enorm belangrijk voor de granulaat- en tablet eigenschappen. Bij onmengbare systemen kwam granulaatgroei tot stand na spreiding van de binder over het oppervlak van de geneesmiddeldeeltjes waardoor het aaneenkleven van verscheidene deeltjes werd bevorderd. Doordat de binder zich als een afzonderlijke fase gedroeg, kon een granulatietemperatuur gebruikt worden hoger dan de Tg/Tm van de binder. Voor deze mengsels had de hoeveelheid binder de grootste invloed op het eindproduct. In deze mengsels werd cafeïne anhydraat gebruikt als modelgeneesmiddel welke mogelijks een polymorf verandering kan ondergaan tijdens smeltgranulatie wat granulaatgroei stimuleerde. Deze polymorfverandering werd bevorderd door een hoge binder concentratie en/of hoge granulatietemperatuur en was meer uitgesproken na granulatie met Soluplusr als binder dan wanneer PEG werd gebruikt. Verder werd ook het verschil onderzocht in het gebruik van een semikristallijne, broze binder en een amorfe binder. Bij gebruik van een amorfe binder was de tablet treksterkte afhankelijk van de granulaatgrootte en vervormbaarheid van de granulaten. Bij gebruik van een broze binder was niet de granulaatgrootte, maar granulaatsterkte belangrijk met oog op de tablet kwaliteit. Dit was echter niet het geval voor de cafeïne-bevattende granulaten omdat deze fenomenen gedomineerd werden door de verhoogde compressibiliteit te wijten aan de polymorf transitie naar vorm I. Dit onderzoek benadrukte het belang om het gedrag van het materiaal gedurende het proces te begrijpen alvorens de invloed van procesparameters op de granulaaten tableteigenschappen kan worden geanalyseerd. Op basis van de DOE modellen kunnen de optimale TS SG parameter settings berekend worden waardoor granulaten met die eigenschappen zullen worden geproduceerd die zullen leiden tot tabletten met de gewenste kwaliteit. Hoofdstuk 7 illustreerde wat de impact was van de interactie tussen de twee matrix-vormers en het geneesmiddel op de vrijstelling uit de smeltgranulaten. Deze studie toonde aan dat stearinezuur en PEO kunnen gebruikt worden als matrix-vormers voor continue smeltgranulatie waarbij stijgende PEO concentraties de vrijstelling van een goed wateroplosbaar geneesmiddel vertraagden. The karakterisatie van de vaste toestand toonde aan dat de MPT moleculen preferentieel interageerden met stearinezuur waardoor PEO geen waterstofbruggen meer kon vormen met deze vetzuren, wat wel het geval was voor de geneesmiddelvrije granulaten. Hierdoor konden de PEO ketens kristalliseren in de stearinezuurmatrix wat de vrijstellingsvertragende eigenschappen van stearinezuur ten goede kwam. Wanneer water binnendrong in het PEO met hoog moleculair gewicht begon deze te zwellen waardoor een gelstructuur werd gevormd welke de diffusie van het geneesmiddel belemmerde. De intact kristallijne vetzuurmatrix bedekte de PEO domeinen binnenin de granulaten wat samen met de verhoogde kristalliniteit van het PEO de hydratatie ervan bemoeilijkte en bijgevolg de vrijstelling van het geneesmiddel remde. Door de interactie tussen MPT en de stearinezuurketens was het MPT in amorfe vorm aanwezig in de vetzuurmatrix.