Project

Moleculaire en evolutionaire inzichten in de structuur en mechanisme van ATP citrate lyase

Looptijd
01-01-2018 → 31-12-2018
Financiering
Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek - Vlaanderen (FWO)
Mandaathouder
Onderzoeksdisciplines
Niet beschikbaar
Trefwoorden
ATP citrate lyase
 
Projectomschrijving

ATP-citraatlyase (ACL) is een oud metabool enzym dat wordt aangetroffen in verschillende levensrijken. In
zoogdieren, ACL katalyseert de ATP-afhankelijke splitsing van citraat om cytosolisch acetyl-CoA te genereren,
de bouwsteen voor vetzuursynthese, waardoor energiemetabolisme wordt gekoppeld van koolhydraten aan
de productie van vetzuren. Gezien het belang van ACL voor het glucose- en lipidemetabolisme, ACL
wordt beschouwd als een therapeutisch doelwit voor de behandeling van kanker en metabole stoornissen. Bij de
structureel niveau functioneert ACL als een homotetrameer van 500 kDa (bij dieren) of ACL-A / ACL-B
hetero-octameer (in planten, gist en bacteriën). Op dit moment is de architectuur van het ACL holoenzyme
en een gedetailleerd structureel begrip van het meerstaps reactiemechanisme en allosterie
regulering van ACL blijft ongrijpbaar.
Dit actuele, interdisciplinaire onderzoeksproject in de structurele biologie bouwt voort op recente spannende ontwikkelingen
in het gastlaboratorium en beoogt moleculaire en evolutionaire inzichten in de structuur en
mechanisme van dit belangrijke metabole enzym door structurele methoden te combineren als röntgenkristallografie
en elektronenmicroscopie met methoden in enzymologie, waaronder plaatsgerichte mutagenese en
activiteitstesten. Wij zijn van mening dat onze onderzoeksresultaten een breed wetenschappelijk publiek zullen aanspreken en, in
in het bijzonder zal het een moleculair raamwerk bieden ter ondersteuning van de voortdurende inspanningen om ACL-remmers te ontwikkelen
om metabole ziekten en kanker te behandelen.