De ziekte van Parkinson (PD), de snelst groeiende en op één na meest voorkomende neurodegeneratieve aandoening, treft tot 2-3% van de bevolking ouder dan 65 jaar. De ziekte wordt gekenmerkt door de progressieve degeneratie van dopaminerge neuronen in de substantia nigra, wat resulteert in bradykinesie, rigiditeit, rusttremor en houdingsinstabiliteit. Tot op heden kan PD uitsluitend symptomatisch worden behandeld, waarbij farmacologische behandelingen voornamelijk gericht zijn op de vervanging van dopamine, bijvoorbeeld door middel van levodopa-toediening. In de afgelopen jaren is steeds duidelijker geworden dat niet-motorische symptomen, met name gastro-intestinale disfunctie, de typische motorische symptomen van PD met meerdere jaren voorafgaan. Opvallend is dat ongeveer 80% van de de novo onbehandelde patiënten een verlengde colontransittijd vertoont, wat wijst op obstipatie. Bovendien suggereren nieuwe aanwijzingen dat bij ten minste een subgroep van PD patiënten het darmmicrobioom een cruciale rol kan spelen in de pathogenese en progressie van PD, aangezien de aggregatie van α-synucleïne in de darm begint voordat deze zich naar de hersenen verspreidt. Daarnaast hebben recente microbiome-studies consequent verschillen in microbiota aangetoond tussen PD-patiënten en gezonde controles. De veranderingen in het darmmicrobioom die bij PD patiënten worden waargenomen, hebben bovendien verstrekkende gevolgen, aangezien zij bijvoorbeeld ook de farmacokinetiek van levodopa beïnvloeden – de belangrijkste farmacotherapie die voor PD wordt toegepast. Dit komt door de activiteit van verschillende microbiële enzymen die het geneesmiddel metaboliseren en daardoor de beschikbaarheid ervan in de hersenen beïnvloeden.

Het huidige project vloeit voort uit baanbrekende fecale microbiota-transplantatie (FMT)-onderzoeken uitgevoerd door de partners van dit project, meer specifiek een dubbelblinde, placebogecontroleerde, gerandomiseerde fase-2-studie (GUT-PARFECT; resultaten gepubliceerd in EClinicalMedicine) en een zelfgecontroleerde interventionele donor-FMT-pilotstudie (FMT4PD) om de haalbaarheid, veiligheid en werkzaamheid van FMT te beoordelen bij patiënten met vroege, milde tot matige PD. De GUT-PARFECT studie is de eerste in zijn soort met een grotere steekproef in vergelijking met eerder gerapporteerde studies en liet zien dat de gezonde donor-FMT-groep significante verbeteringen vertoonde in de ernst van motorsymptomen vergeleken met de placebogroep. Het grootste verschil in de evolutie van MDS-UPDRS III-scores tussen de placebo- en behandelingsgroep trad op tussen 6 en 12 maanden na de interventie. Bovendien gaven objectieve beoordelingen van de gastro-intestinale transit verbeteringen aan in de groep die FMT van gezonde donoren ontving, beginnend vanaf het interval 3 tot 6 maanden na transplantatie. De FMT4PD-studie analyseert momenteel verschillende klinische motorische en niet-motorische uitkomsten, medicatiegerelateerde motorcomplicaties en veranderingen in de microbiotasamenstelling van de ontvangers tot 12 maanden na FMT, evenals het differentiële effect van twee gerandomiseerde gezonde donoren. Er werden in geen van beide studies ernstige bijwerkingen gemeld, wat het veiligheidsprofiel van FMT bij PD verder ondersteunt. Gezamenlijk openen deze resultaten radicaal nieuwe en veelbelovende behandelperspectieven voor PD, die dienen als proof-of-principle waarop dit grootschalige onderzoeksproject is gebaseerd.

Voortbouwend op deze veelbelovende resultaten, is het doel van ons project om een gedetailleerde analyse van de klinische trialdata en verzamelde stalen uit te voeren, waarmee de weg wordt vrijgemaakt voor een geoptimaliseerde multicentrische FMT studie. We willen de specifieke omstandigheden identificeren waaronder FMT een positief effect heeft op PD patiënten, waarbij we patiënt-/donorstratificatie en potentiële biomarkers van FMT-behandelingssucces onderzoeken. De belangrijkste doelstellingen omvatten het bepalen van optimale procedures, het in overweging nemen van veiligheidsaspecten en het aanpakken van mogelijke bijwerkingen. Het uiteindelijke doel is om deze bevindingen te vertalen naar praktische richtlijnen voor een brede toepassing van FMT ter verlichting van PD in de klinische praktijk, waarmee innovatieve en transformerende behandelperspectieven voor patiënten met PD worden geboden.