Project

Een nieuwe functie voor de IRE1/XBP1 signaalas in dendritische cel maturatie.

Looptijd
01-10-2018 → Lopend
Financiering
Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek - Vlaanderen (FWO)
Mandaathouder
Onderzoeksdisciplines
  • Medical and health sciences
    • Immunology
    • Immunology
    • Immunology
Trefwoorden
dendritische cel maturatie
 
Projectomschrijving

Dendritische cellen (DC's) spelen een cruciale rol als poortwachter van het immuunsysteem en orkestreren de
balans tussen beschermende immuniteit en tolerantie voor eigen antigenen. Wat bepaalt deze schakelaar
tussen tolerogene versus immunogene antigeenpresentatie blijft slecht begrepen. IRE1 is een
endonuclease dat XBP1-mRNA splijt om de transcriptiefactor XBP1's te vormen als onderdeel van de
ongevouwen eiwitrespons (UPR). Bovendien kan het IREl-endonucleasedomein ook degraderen
verschillende mRNA's in een ziek gedefinieerd proces, genaamd Gereguleerd IRE1-afhankelijk mRNA-verval (RIDD).
Mijn gastheer lab onthulde dat een subset van conventionele dendritische cellen, cDC1s, uniek hoog is
activering van IRE1 in steady-state. Dit werd niet weerspiegeld door de aanwezigheid van een typisch XBP1-gen
handtekening. cDC1s zijn gespecialiseerd in crosspresentation van van dode cellen afgeleide antigenen en verlies van
XBP1 heeft dit verlamd. Dit defect was te wijten aan de afwijkende hyperactivering van IRE1 en RIDD in
XBP1 DC's, in plaats van het verlies van XBP1's zelf. Om de rol van XBP1, een transcriptoom, te onderzoeken
analyse werd uitgevoerd op milt cDC1s gesorteerd uit WT-, XBP1KO- of XBP1 / IRE1KO-muizen. Dit laat toe om
haal de doelen van XBP1 en RIDD apart uit. Analyse onthulde een geheel nieuw
fysiologische rol voor RIDD in tolerogene antigeenpresentatie. Bovendien is de route nauw
gekoppeld aan apoptotische celopname. Het doel van mijn voorstel is om deze te onderzoeken en te ondersteunen
bevindingen om de functie van de IRE1 / XBP1-vertakking in DC's in steady-state vast te stellen.