Androgen deprivation therapy (ADT) is de standaard systemische therapie voor mannen met gevorderde prostaatkanker. Hoewel aanvankelijk gunstig, onvermijdelijk zullen alle patiënten overgaan tot de dodelijke castratie-resistente toestand van de ziekte. Metastatisch castratie-resistente prostaatkanker (mCRPC) treft jaarlijks ongeveer 1.500-2.000 mannen in België. Cytotoxisch chemotherapie en nieuwere endocriene middelen zijn beschikbaar, maar ze zijn duur en hebben geen voorspellende behandeling biomarkers. Bovendien zijn er momenteel geen duidelijke richtlijnen over de keuze van de behandeling of de volgorde van de behandeling leidt tot een trial-and-error-aanpak bij de behandeling van mannen met mCRPC. Dit zal resulteren in een onhoudbare situatie voor zorg voor prostaatkanker, met een grote kostenpost voor de gezondheidszorg. mCRPC is een heterogene ziekte, waar verschillende metastasen kunnen een verschillende moleculaire opbouw hebben, wat resulteert in twee soorten resistentie bij de behandeling hiervan ziekte: intrinsiek of verworven. Terwijl intrinsieke (of primaire) resistentie al aanwezig is voor aanvang van de therapie, verworven resistentie ontwikkelt zich uiteindelijk bij alle patiënten als gevolg van de selectiedruk van de toegediende therapie. Beide resistentiemechanismen benadrukken de noodzaak van gepersonaliseerde behandeling, wat het doel is van het huidige project. Onze eerdere Zweeds-Belgische samenwerkingsstudies, ondersteund door Kom Op Tegen Kanker, hebben aangetoond hoe vloeibaar biopsieën, zoals circulerende tumorcellen en uit plasma afkomstig celvrij DNA (cfDNA), kunnen een uitstekend surrogaat zijn voor ondervraag deze resistentiemechanismen op een niet-invasieve manier. Wij en anderen hebben de klinische validiteit van onderzocht moleculair geleide therapiekeuze in mCRPC en hebben biomarkerhandtekeningen geïdentificeerd die ons kunnen helpen bij het begeleiden behandeling keuze. Het klinische nut van deze handtekeningen is echter niet aangetoond en vereist validatie in de context van een gerandomiseerde gecontroleerde trial (RCT). De voorgestelde projectaanvraag is gericht op de start van de Prostate Biomarker (ProBio) -proef, een Zweeds- Belgische samenwerking met verschillende nieuwe benaderingen. Het is adaptief, multi-arm, open-label, meervoudige toewijzing en een biomarker-gedreven fase 3 RCT bij patiënten met mCRPC. Hier zullen we cfDNA analyseren als een realtime vloeibare biopsie met een prostaatspecifiek biomarkerpaneel, ontworpen en gevalideerd om 1) mutaties in 78 genen te detecteren, 2) genomische structuur herschikkingen (GSR's) in 11 prostaatkanker-geassocieerde genen, 3) genoombrede kopieernummerwijzigingen, 4) 63 microsatellieten om microsatellietinstabiliteit (MSI) af te leiden, 4) mutatielast van de tumor en 5) schatten de circulerende tumor DNA (ctDNA) -fractie. Met behulp van vooraf gedefinieerde biomarkerhandtekeningen, gericht op genomische veranderingen in AR en TP53, DNArepair tekort en TMPRSS2-ERG-fusies, zullen we selecteren welke nieuwe lijn van systemische therapie zal worden gestart, en deze patiënten vergelijken met de standaardzorg. Het statistische ontwerp van ProBio is nieuw sinds de randomisatie kansen voor een gegeven experimentele systemische therapie zijn subjectief om te veranderen naarmate de studie evolueert en leert van de voorgaande ervaring. Ten tweede implementeert ProBio een re-randomisatie van niet-reagerende patiënten, wat essentiële inzichten verschaft in optimale behandelingsvolgorde. De hypothese is dat behandelbeslissingen op basis van moleculaire profilering van cfDNA de progressievrije overleving (PFS), resulterend in verhoogde responspercentages, wat zich op zijn beurt zou vertalen in een verbeterde algehele score overleving (OS). Daarnaast omvatten secundaire eindpunten Quality of life (QoL), gezondheidseconomie en ongewenste voorvallen profielvergelijking tussen verschillende proefarmen. Dit project zou kunnen leiden tot de eerste validatie van de klinische bruikbaarheid van de vloeibare biopsie in de standaardbehandeling in mCRPC.