Project

De ontrafeling van de in vivo rol van RIPK1: fysiologische en pathologische gevolgen van kinase-afhankelijke en kinase-onafhankelijke functies.

Looptijd
01-01-2016 → 31-12-2019
Financiering
Fonds voor Wetenschappelijk Onderzoek - Vlaanderen (FWO)
Onderzoeksdisciplines
  • Natural sciences
    • Other biological sciences
Trefwoorden
RIPK1 Beschermende functie
 
Projectomschrijving

Onlangs verschenen wij de beschermende rol van RIPK1 signalering erin de darmwand intact (Takahashi et al. Nature 2014). Verwijdering van RIPK1 in darmepitheelcellen resulteert in een diepe spontane inflammatoire fenotype als gevolg van verhoogde inductie van celdood. Het fenotype werd gered RIPK1 kinase dode knockin muizen, hetgeen aantoont dat het schavot functie en niet de kinase functie van RIPK1 is betrokken bij de overleving van intestinale epitheelcellen (IEC). In dit project hebben we drie belangrijke doelen. Eerst willen we het moleculaire mechanisme van deze beschermingsfunctie van RIPK1 staand door reconstitutie RIPK1 mutanten in organoids om de kritische residuen of fosforylatieplaatsen van RIPK1 betrokken bij overleving IEC identificeren. Ten tweede willen we de spontane fenotype van ontsteking in RIPK1 knock-out en een model van necrotiserende enterocolitis (NEC) te gebruiken om de rol van fagocytose als een ontsteking oplossen mechanisme gebruik van drugs die fagocytose of het gebruik van transgene modellen met een verhoogde fagocytose te stimuleren te verkennen. Ten slotte, zoals leukocyten (T-cellen en macrofagen) een belangrijke rol spelen in de homeostase van de darm, willen we ook het voortbestaan ​​rol van RIPK1 in deze cellen te bestuderen. Dit project kan de basis vormen om strategieën om de RIPK1 voortbestaan ​​functie door kleine verbindingen verhogen ontwikkelen. Maar eerst moeten we diepgaande mechanistische inzichten over het voortbestaan ​​rol van RIPK1 en het werkingsmechanisme.