Aanhoudende ontsteking tijdens tumorvorming stimuleert myelopoëse. Hierdoor infiltreren monocyten en granulocyten/neutrofielen het tumor micro-omgevingsgebied (TME) en differentiëren ze tot tumor-geassocieerde macrofagen of myeloïde-afgeleide suppressorcellen, waardoor een immuunsuppressieve micro-omgeving ontstaat die de functie van cytotoxische T-cellen belemmert en de effectiviteit van immuuncheckpointremmers (ICI) beperkt. Het ‘herprogrammeren’ van myeloïde cellen om pro-inflammatoire fenotypes aan te nemen, is veelbelovend om de immuunfunctie te herstellen en de ICI-respons te verbeteren. Lipide-nanodeeltjes (LNP's) zijn naar voren gekomen als een afleveringsplatform voor nucleïnezuur, zoals is aangetoond door de mRNA-LNP COVID-vaccins. Pioniersstudies hebben aangetoond dat myeloïde cellen sterk worden gerekruteerd naar de injectieplaats van het vaccin, waar ze mRNA-LNP's internaliseren, wat leidt tot mRNA-expressie in monocyten.Hoewel het transport van nanodeeltjes (NP) naar ontstoken weefsels en tumoren wordt toegeschreven aan ‘verbeterde permeatie/retentie’ van de NP's, benadrukken mijn recente bevindingen in een ontstekingsmodel van artritis een cruciale rol van circulerende myeloïde cellen bij het actieve transport van via de ader geïnjecteerde LNP's. Daarom veronderstel ik dat mRNA-LNP's tumor-infiltrerende myeloïde cellen kunnen transfecteren en zo immuunsuppressie kunnen omkeren. My-NANO zal de interacties tussen myeloïde cellen en lipide-gebaseerde NP's bestuderen door de volgende doelstellingen: (1) het verduidelijken van de rol van myeloïde cellen in het transport van lipide-gebaseerde NP's naar tumoren (WP1), (2) onderzoeken hoe mRNA-LNP's de aangeboren immuunresponsen/phenotypewisselingen in myeloïde cellen beïnvloeden (WP2) en (3) het optimaliseren van mRNA-LNP ontwerp voor efficiënte/selectieve mRNA-expressie in myeloïde cellen (WP3).Op basis van deze kennis zal My-NANO mRNA-LNP's ontwerpen om de fagocytische functie van myeloïde cellen te herstellen door SIRP-1α uit te schakelen of door CAR-macrofagen te genereren om de tumorrespons op ICIs te verbeteren (WP4). Door gebruik te maken van geavanceerde methodologieën, hoopt My-NANO mRNA-LNP's te ontwikkelen als 'myeloïde celtherapieën' voor kankerimmunotherapie.