DNA damage response (DDR) - in het bijzonder PARP1 signalisatie - zou een belangrijke rol spelen in het ontstaan van weke delen mineralisatie (WDM). Een prototype WDM aandoening is pseudoxanthoma elasticum (PXE), veroorzaakt door mutaties in ABCC6, met een complexe en onvolledig begrepen pathogenese. Meerdere mediatoren beschreven in PXE blijken ook PARP1- gerelateerde mediatoren te zijn; onze piloot-studie toont geactiveerde PARP1 signalisatie in PXE patiënten, verminderde mineralisatie na PARP inhibitie, en identificeert miR-204 als regulator. Nu zullen we de rol van PARP1 signalisatie in de pathofysiologie van PXE diepgaander bestuderen en zijn nut als biomarker en therapeutisch target voor deze onbehandelbare aandoening. Eerst zullen we de mechanismen betrokken bij de DDR/PARP1 cascade in PXE huidcellen bestuderen, alsook de regulatorische rol van miRNAs. Verder zullen we mogelijke correlaties evalueren tussen PARP1 activiteit, circulerende miRNAs en PARP1- gerelateerde genetische varianten en de klinische ernst van PXE. Tenslotte zullen we verschillende gekende PARP1 inhibitoren evalueren als mogelijke behandeling in PXE, gebruik makend van in vitro en in vivo modellen. Dit project zal een belangrijke bijdrage leveren tot de complexe pathogenese van PXE, zal niet-invasieve biomerkers voor PXE identificeren o.v.v. miRNAs en kan leiden tot nieuwe behandelingen door herbestemming van gekende PARP1 inhibitoren met aldus verbetering van follow-up en behandeling van patiënten.