Sepsis is een levensbedreigend orgaanfalen veroorzaakt door een ontregelde gastheerrespons op een infectie. Recente inzichten onderschrijven het belang van energiemetabolisme in de pathofysiologie. De neerregulatie van bepaalde metabole genen bij sepsis aligneren met functieverlies en een verminderde DNA-bindende activiteit van HNF4α, een belangrijke transcriptiefactor. De nucleaire receptor transcriptionele activiteit is sterk afhankelijk van eiwit-eiwit interacties en post-translationele modificaties. Op zoek naar het onderliggende moleculaire mechanisme van een dysfunctioneel HNF4α in sepsis, zal ik het interactoom, fosfoproteoom en andere post-translationele modificaties van HNF4α bestuderen. Ik zal leverkernen uit een muis sepsismodel onderzoeken via een immunoprecipitatie voorafgaand aan LC-MS/MS. De opzet zal worden nagebootst in een humaan in cellulo sepsis model, en de belangrijkste interactoren en post-translationele modificaties van HNF4α en/of partners zullen worden vergeleken in beide sepsismodellen. Om de kans op het vinden van relevante differentieel interagerende eiwitkandidaten te verhogen, zal ik “proximity biotinylatie” gecombineerd met LC-MS/MS uitvoeren. Validaties zullen mutagenese en de impact hiervan zowel in een in cellulo als in vivo context omvatten. Mijn studie zal nieuwe mechanistische aanwijzingen geven over welke HNF4α- beïnvloedende signaalwegen geactiveerd of geïnactiveerd worden tijdens sepsis.