Aangezien sepsis jaarlijks 49 miljoen mensen treft (11 miljoen overlijdens), is het de meest urgente aandoening van vandaag. In het muis sepsis CLP-model zien we dat letaliteit verband houdt met functieverlies van de transcriptiefactor PPARa in hepatocyten. PPARa coordineert vetzuur-bèta-oxidatie en ketogenese, d.w.z. de omzetting van vrije vetzuren (FFA's) in acetyl-coA en ketonlichamen (KB's). Bij sepsis komen FFA's massaal vrij uit vet en hopen zich op in weefsels omdat ze niet worden omgezet in KB's. Deze laatste zijn essentieel om coma en hartfalen te voorkomen.

RNASEQ van levers van septische muizen toonde aan dat de afname van PPARa mRNA sterk voorspeld wordt als afhankelijk van falen van HNF4a, een belangrijke regulator van differentiatie. Dus bij sepsis leidt dalende HNF4a functie tot de-differentiatie van hepatocyten, wat tot uiting komt in een verminderde expressie van veel genen, b.v. cytochroom p450 (Cp450) genen. De oorzaak van het falen van HNF4a en de-differentiatie van de lever en de rol die deze spelen in sepsis vormen de basis van dit project.

Met behulp van muizen zullen we de rol onderzoeken die HNF4a speelt bij sepsis alsook het mechanisme van het verlies van functie van HNF4a: we zullen basis aspecten bestuderen van de biologie van HNF4a tijdens sepsis, en de rol van FFAs in de remming van HNF4a door ‘spatial RNASEQ transcriptomics’ met behulp van normale, gemuteerde en gehumaniseerde muizen. De impact van HNF4a-problemen op de Cp450-functie zal worden bestudeerd als oorzaak van de stijging van endogene metabolieten en hun rol bij sepsis. Nieuwe HNF4a-liganden zullen worden geïdentificeerd door screening en een nieuwe sepsisbiomarker zal worden gedefinieerd. Therapeutische interventies zullen worden onderzocht met behulp van PPARa-stimuli en KB's, en validatie van onze gegevens voor sepsis bij de mens zal gebeuren via een tweestaps strategie met een sepsismodel bij varkens en de verzameling en studie van leverbiopten bij sepsispatienten.