Kankercellen delen heel snel waardoor ze inherent gevoeliger zijn voor het ontwikkelen van DNA-replicatie stress, gekenmerkt door de verstoring van de progressie van de replicatievork, met eventuele DNA-schade tot gevolg. Embryonale tumoren zoals neuroblastoom, hebben speciale mechanismen ontwikkelt die deze cellen in staat stelt beter om te gaan met replicatieve stress, wat de regulatoren van deze mechanismen tot interessante therapeutische doelwitten maakt. Recent onderzoek van onder andere ook ons team, tonen aan dat PHF6 een belangrijke rol speelt in de heropstart van de vastgelopen replicatievorken alsook het mediëren van de respons op replicatie stress situaties in de cel, via de interactie met de ‘ribonucleotide reductase complex eenheid M2’ (RRM2) en componenten van het nucleaire porie complex. Voor beide werd ook reeds een rol in de replicatie stress respons beschreven. In dit project wil ik verder bouwen op onze preliminaire resultaten door in detail de rol van zowel PHF6 als de nucleaire porie in neuroblastoom te bestuderen. Deze interacties zouden een significante rol kunnen spelen in recent geïdentificeerde functionaliteiten van de nucleaire poriecomplexen zoals ‘gene gating’, regulatie van de replicatievork en het herstel van DNA schade. Daarnaast zal ik ook farmacologische inhibitie van PHF6 en de interactoren exploreren als aanknopingspunt voor synthetische letaliteit, wat nieuwe therapeutische opties kan bieden voor neuroblastoom patiënten.